정맥 코르티코스테로이드가 허용되고 Infliximab 구조 요법에 적합한 중증 궤양성 대장염 환자의 초음파 평가; 전향적 임상의 눈가림 관찰 연구 프로토콜. (SUCCES)

소개

궤양성 대장염(UC)은 만성 염증성 장 질환(IBD)으로, 일반적으로 15세에서 40세 사이에 진단되며 결장 점막 염증 및 궤양을 특징으로 합니다. 이러한 점막 변화는 혈성 설사를 일으키고 심한 경우에는 적절하게 치료하지 않으면 열, 빈혈, 체중 감소 및 사망에 이릅니다. 이 상태는 즉각적인 면역 억제 치료 및 모니터링이 필요합니다. 질병의 중증도를 특성화하고 치료 결정을 내리기 위해 임상의는 일반적으로 환자의 증상에 기반한 임상 점수, 질병 범위의 점막 외관 내시경 평가 및 염증의 혈액 및 대변 마커에 기반한 내시경 점수 시스템의 조합을 사용합니다.

대부분의 환자는 다양한 활동 기간과 차도와 함께 경증에서 중등도의 질병 경과를 경험합니다. 그러나 15-25%는 급성 중증 UC(ASUC)의 발적을 경험할 것이며, 이는 높은 임상 점수의 중증도와 결합된 내시경 검사에서 광범위하고 깊은 궤양이 특징인 상태입니다. 창자벽 천공의 위험 때문에 이러한 환자들은 보통 집중적인 모니터링과 약물 치료를 위해 병원 병동에 입원합니다. 의료 요법은 궁극적으로 급성 결장 절제술을 피하는 것을 목표로 합니다. 이 절차는 선택 수술(OR 1.82; CI 95 % 1.19 - 2.62)에 비해 여전히 높은 5%의 30일 사망률을 수반하는 절차입니다. 초기 요법은 잘 확립되어 있으며 초기 임상 시험에서 사망률을 24%에서 7%로 줄임으로써 질병 결과를 극적으로 개선한 정맥 코르티코스테로이드로 구성됩니다. 불행히도 오늘날에도 ASUC 환자의 30 - 50%가 초기 코르티코스테로이드 치료에 반응하지 않으므로 수술이 임박하지 않은 경우 의학적 구조 치료를 받을 수 있습니다.

따라서, 고용량 정맥 코르티코스테로이드에 대한 일차 비반응자는 급성 결장절제술이 필요하지 않은 경우 일반적으로 5-7일 후에 인플릭시맙(또는 특정 센터에서는 시클로스포린)으로 전환됩니다. Infliximab은 항종양 괴사 인자(TNF) 알파 항체로 궤양성 대장염의 주요 염증 매개체인 TNFα를 차단하며 코르티코스테로이드 내성 궤양성 대장염에서 급성 결장절제술의 위험을 58%에서 29%로 줄이는 데 효과적인 것으로 입증되었습니다.

의학적 치료의 발전에도 불구하고 ASUC는 여전히 급성 결장절제술의 10% 위험을 수반합니다. 따라서 의료 치료 및 전략의 추가 개선이 매우 필요합니다. 혈청 알부민의 감소는 인플릭시맙의 청소율 증가와 관련이 있으며, ASUC에서 인플릭시맙 치료 연기는 중증 저알부민혈증의 결과로 약물의 생체이용률을 감소시킬 수 있다고 제안되었습니다. 또한 인플릭시맙은 ASUC 상황에서 대변으로 소실되므로 인플릭시맙 유도 요법을 가속화하거나 표준 절차에 비해 시작 용량을 늘리는 것이 도움이 될 수 있음을 시사합니다. 그러나 최근의 후향적 연구 검토에서는 가속 인플릭시맙 유도 요법과 표준 유도 요법(둘 다 코르티코스테로이드 치료 3~5일 후에 유도됨)을 비교할 때 결장 절제술 비율에 차이가 없는 것으로 나타났지만 질병 중증도에 의한 혼란을 배제할 수는 없습니다. 따라서 infliximab 구조 치료의 최적화된 시기와 용량이 급성 결장절제술의 필요성을 줄이고 따라서 ASUC 환자의 이환율과 사망률을 줄이는 데 가장 중요할 수 있는지는 현재 해결되지 않았습니다. 따라서, 과정 초기에 코르티코스테로이드 비반응자에 대한 임상의의 인식을 뒷받침하는 데이터가 보증됩니다.

불행하게도 현재 프로세스 초기에 코르티코스테로이드 비반응자를 식별하기 위한 환자 친화적이고 효과적이거나 객관적인 현장 진단 도구가 없습니다. 높은 임상 점수, C-반응성 단백질(CRP) 및 낮은 알부민은 열등한 반응과 상관관계가 있지만, 양성 및 음성 예측 값이 좋지 않기 때문에 특정 의료 치료를 위해 환자를 사전 선택하는 데 일상적으로 사용되지 않습니다. 내시경적 중증도는 ASUC의 결과를 예측할 수 있지만 천공의 위험과 반복적인 장 세척의 필요성으로 인해 이 환경에서는 내시경을 통한 면밀한 모니터링 사용이 제한됩니다.

경복부 위장 초음파(GIUS)는 ASUC에서 치료 결과 평가에 사용될 수 있는 잠재적으로 관련된 객관적인 현장 진료 도구입니다. 항-TNFα 치료를 모니터링하기 위해 GIUS를 사용하는 궤양성 대장염 환자에 대한 최근 연구는 6주 및 12주 후 치료 반응이 있는 기준선과 비교하여 GIUS 매개변수, 장 벽 두께(BWT) 및 색 도플러 신호(DS)의 변화 사이에 높은 상관관계가 있음을 보여주었습니다. . 결과는 치료 2-3개월 후 내시경 활동, 임상 증상 점수, CRP 및 GIUS 매개변수 사이의 상관관계를 보여주는 다른 연구와 일치합니다. 이 설정에서 GIUS는 또한 12-15개월 후 치료 결과를 예측할 수 있습니다. 초음파는 비침습적이고 통증을 유발하지 않으며 쉽게 반복할 수 있고 이용 가능하며 환자를 방사선에 노출시키지 않기 때문에 다른 방식에 비해 몇 가지 장점이 있습니다. 일부 연구에서는 연동 운동과 내강 내 공기를 줄이기 위해 4시간의 금식을 제안하지만 검사 전 금식은 일반적으로 필요하지 않으므로 준비가 필요하지 않습니다.

모든 창자 세그먼트를 쉽게 시각화할 수 있는 것은 아니므로 질병 범위를 평가할 때 문제가 될 수 있습니다. 특히 직장과 좌측 결장 굴곡은 경복부 접근법으로 시각화하고 검사하기 어려울 수 있습니다. 결장 염증 검출에 대해 보고된 민감도와 특이도는 세그먼트당 74%와 93%인 반면, 구불 결장과 회장 말단은 식별 및 측정이 쉬워 비교하여 더 높은 진단 성능(민감도 92% 및 특이도 87%)을 나타냅니다. 내시경에. 다른 방사선학적 양식과 비교하여 장 분절별 진단 정확도에는 큰 차이가 없으며 최신 ECCO 지침에서는 GIUS가 CT 또는 MR의 유효한 대안으로 권장됩니다.

GIUS를 사용하여 장을 검사할 때 찾아야 할 염증의 다른 징후가 있습니다. 가장 많이 보고되고 눈에 띄는 것은 BWT입니다. 건강한 피험자의 BWT 범위는 0.5-3.0입니다. 해부학적 위치에 따라 mm. UC 환자에 대한 연구는 일반적으로 3.0-4.0 범위의 다른 컷오프 값을 사용합니다. mm. 컷오프 값에 대한 과학계 내에서 지속적인 논의가 있습니다. 일반적으로 민감도는 감소하고 특이도는 증가합니다. 혈관화는 또 다른 중요한 척도이며 높은 혈류의 존재를 정의하기 위해 DS 및 Limberg 점수로 추정할 수 있습니다. 높은 혈류량은 염증과 밀접한 관련이 있습니다. 또한, 장 벽층은 초음파의 에코 성층화로 인해 쉽게 식별됩니다. 이러한 층은 경증 및 중등도 궤양성 대장염의 경우에 여전히 존재하는 반면 중증 궤양성 대장염에서는 층화가 소실될 수 있습니다. 심한 염증은 결장 탈진을 유발할 수도 있지만, 이 매개변수는 상태의 만성성과도 관련이 있을 수 있습니다. 영향을 받은 장을 감싸고 있는 염증성 장간막 지방은 UC 환자에서는 거의 보이지 않지만 크론병에서는 자주 나타납니다.

ASUC 환자의 치료 반응을 예측하는 GIUS의 능력을 조사한 연구는 아직 6주보다 짧은 기간에 수행되지 않았습니다. 연구자들은 고용량 코르티코스테로이드에 반응하는 환자에서 GIUS 매개변수의 급격한 감지 가능한 변화를 시사하는 미공개 예비 데이터를 가지고 있습니다. GIUS가 치료 반응을 위한 객관적인 현장 진료 도구로 사용될 수 있다면 초기 단계에서 코르티코스테로이드 비반응자를 식별하여 최적화된 개별 치료, 즉 구조 인플릭시맙 치료를 위한 기회를 제공하는 데 유용할 수 있습니다. 이환율과 사망률 감소.

방법 및 분석

연구 목적 1차 목표는 ASUC 입원 환자에서 정맥 내 코르티코스테로이드 투여 개시 후 기준선에서 48 ± 24시간까지 GIUS 매개변수(BWT, 혈관신생, 에코층화, 염증성 장간막 지방 및 축축함)의 초기 변화가 임상적 코르티코스테로이드 비- 생물학적 치료 및/또는 결장 절제술에 대한 반응 및 필요성.

두 번째 목표는 다음과 같습니다.

1. 기준선에서 정맥 코르티코스테로이드 투여 개시 후 6일 ± 1일 및 3개월까지 GIUS 매개변수의 변화가 치료 무반응 및 결장절제술의 필요성을 예측할 수 있는지 확인합니다.
2. GIUS 매개변수에 대한 조사자와 중앙 판독 사이의 잠재적인 인터레이터 변동성을 식별합니다.
3. GIUS 매개변수를 기준선 및 입원 후 3개월 동안 분변 칼프로텍틴 및 내시경적 질병 활동(Mayo 내시경 하위 점수 및 궤양성 대장염 내시경 중증도 지수(UCEIS))의 변화와 연관시킵니다.
4. GIUS 매개변수를 임상 점수(Mayo 점수 및 SCCAI(Simple Clinical Colitis Activity Index)), 혈액 샘플(헤모글로빈, CRP, 알부민 및 알파-1-항트립신), 맥박, 혈압, 온도 및 마지막 식사 이후 시간의 변화와 연관시킵니다. 입원 후 48±24시간, 6±1일 및 3개월.
5. 내시경 및 CT와 비교하여 질병 범위를 평가하는 GIUS의 능력을 검사합니다(CT 스캔이 치료 의사의 안수 후 수행되는 경우).
6. 최적의 민감도, 특이성 및 정확도를 위해 GIUS 매개변수에 대한 이상적인 컷오프 값을 결정합니다.

연구 설계 연구 설계는 전향적 임상의 맹검 다기관 관찰 연구입니다. 50명의 환자가 포함되어 12개월 동안 추적될 것입니다. 이 연구는 건강 연구 윤리 H-18031264에 대한 덴마크 국립 위원회와 덴마크 데이터 보호 기관 VD-2018-319의 승인을 받았습니다.

절차 및 예정된 후속 방문

포함된 환자는 정맥 코르티코스테로이드 치료 전에 기본 특성으로 등록된 다음 정보를 갖게 됩니다.

• 생년월일, 질병 진단 연령, 이전 및 현재 IBD 약물 치료, 이전 장 수술, 이전 질병 범위, 기타 알려진 만성 질환, 흡연 상태, 장외 징후, 체중 및 키, 증상(혈액 및 배변 빈도, 절박성 배변, 일반적인 웰빙, 의사의 일반 평가), IBD의 가족력 및 이전에 알려진 위장관 감염(Clostridium difficile, Salmonella, Campylobacter jejuni, CMV, Yersinia enterocolitica 또는 기타).
• Mayo 내시경 하위 점수, UCEIS 및 염증의 현재 내시경 범위.
• 혈액 샘플(헤모글로빈, CRP, 알부민, 알파 - 1 - 항트립신), 분변 칼프로텍틴 결과, 맥박, 혈압 및 체온.
• BWT의 GIUS 평가, 혈관 형성, 반향층화, 염증성 장간막 지방 및 축축함.
• GIUS 검사 전 마지막 식사 이후의 시간. 혈액 샘플과 함께 장 초음파와 맥박, 혈압, 체온, 마지막 식사 이후 시간, 최초 정맥 코르티코스테로이드 투여 이후 시간 및 임상 점수의 기록은 임상 점수와 함께 48 ± 24시간, 6 ± 1일 및 3개월 후에 반복됩니다. 정맥 내 코르티코 스테로이드의 첫 번째 용량. 3개월 후 내시경 검사와 분변 칼프로텍틴을 반복합니다. 치료 결과(코르티코스테로이드, 인플릭시맙 또는 결장절제술에 대한 반응)는 정맥 코르티코스테로이드의 첫 투여 후 48 ± 24시간, 6 ± 1일, 3개월 및 12개월에 기록됩니다. 최종 CT 스캔 또는 추가 내시경 검사 결과가 저장됩니다.

임상 평가 Mayo 임상 점수 및 SCCAI를 사용하여 입원 중 환자 질병 상태를 모니터링합니다. Mayo 임상 점수는 혈액 및 대변 빈도, 기본 내시경 결과 및 의사의 전반적인 평가를 기반으로 합니다. SCCAI는 밤낮으로 나눈 배변 횟수, 배변의 절박성, 혈변, 환자의 전반적인 웰빙 및 장외 특징을 기반으로 합니다. 내시경 중증도는 Mayo 내시경 하위 점수와 혈관 패턴의 중증도, 혈액의 존재, 미란 및 궤양을 기반으로 하는 UCEIS를 사용하여 등급이 매겨집니다. 임상 평가 및 내시경 검사는 GIUS 측정에 눈이 먼 의사가 수행합니다. 내시경 평가는 최악의 세그먼트를 기반으로 하며 보안 드라이브에 스틸 이미지로 문서화됩니다.

GIUS 평가 및 측정 각 검사는 동일한 환자에 대해 동일한 고급 초음파 스캐너와 9L 프로브를 사용하여 GIUS 교육을 받은 위장병 전문의가 수행합니다. 프로브 주파수는 5-8MHz 사이입니다. 스캔은 장골 혈관 부위에서 구불 결장을 국소화하여 수행한 다음 항문 및 구강 방향으로 추적합니다. 장 부분의 가장 심각한 부분은 정지 이미지와 시네루프 파일로 평가 및 문서화되며 보안 드라이브에 DICOM 형식으로 저장됩니다. S상 결장은 항상 주요 관심 지점으로 평가됩니다. 그러나 국소 치료가 적용되었거나 더 구강에 위치한 장 세그먼트의 BWT가 더 높은 경우 이 세그먼트도 위와 같이 문서화되어 저장됩니다. GIUS 검사 기록은 독립적인 GIUS 전문가가 원본 스캔을 보지 않고 중앙에서 판독하게 됩니다. 금식은 필요하지 않지만 환자가 마지막 식사를 한 후 경과된 시간이 등록됩니다. GIUS 검사자는 환자의 질병 상태(혈액 및 대변 샘플 결과, 임상 점수 또는 내시경 활동)에 대해 알지 못합니다.

• BWT는 소수점이 하나인 4회 측정의 평균값을 사용하여 가장 심각한 세그먼트(가장 큰 BWT)에서 측정됩니다(1cm 이상 떨어져 있는 2회 세로 스캔 및 동일한 이미지에 있을 수 있는 2회 단면 스캔). 다른 사분면). BWT 값 < 3.0mm는 염증이 없는 것으로 간주되고 ≥ 3.0mm는 활동성 질병으로 간주됩니다.

BWT ≥ 3.0 mm인 세그먼트에서 혈관 형성은 색 도플러 및 수정된 림베르그 점수, 에코층화 및 염증성 장간막 지방의 궁극적인 존재 및 소진의 부재를 사용하여 분류됩니다.

• 혈관화는 단면 및 종단면 모두에서 측정됩니다. 병리학적 혈관신생은 수정된 Limberg 점수 > 1로 정의되고 정상 혈관신생은 ≤ 1로 정의됩니다. 신호 없음, 0점; 최소 픽셀, 1포인트; 증가된 도플러 신호는 벽으로 제한됨, 2점; 신호가 장간막뿐만 아니라 벽에서도 중요한 경우 3점.
• 정상 반향중층은 종단면에서 측정되고 각 장 벽(점막, 점막하층, 근육판)에 3-5개의 반향층으로 정의되며 1. 정상/보존, 2. 불확실, 3. 초점 파괴 < 3cm로 특성화됩니다. 또는 4. 광범위한 파괴 ≥ 3cm.
• 염증성 장간막 지방은 창자를 둘러싸거나 감싸고 있는 밝게 보이는 덩어리로 정의되며 일반적으로 비만인 경우 정상 복강내 지방보다 더 밝고 균질합니다. 1. 부재, 2. 불확실 또는 3. 존재로 특징지어집니다.
• Haustration은 1. 현재(정상), 2. 불확실 또는 3. 결석으로 정의됩니다.

센터 선택 이 연구는 IBD의 선도적인 연구원들과 덴마크 Herlev 병원 소화기과의 훈련된 장 초음파 전문가들에 의해 고안되었습니다. Herlev 병원의 IBD 클리닉은 덴마크에서 가장 큰 임상 및 학술 IBD 센터 중 하나이자 GIUS를 위한 국제 교육 센터입니다. 환자 모집 및 검사는 Herlev, Aarhus, Vejle 및 Hvidovre에 있는 대학 병원의 위장병과에서 실시됩니다. 연구에 참여한 모든 GIUS 위장병 전문의는 환자를 포함하기 전에 절차를 동일하고 표준화하기 위해 함께 만나 훈련합니다.

표본 크기 계산 표본 크기는 통계적으로 유의한 차이(α = 0.05, 양면 테스트). 예상 샘플 크기는 각 그룹(반응자/비반응자)에서 17명의 대상자입니다. 연구자들은 각 그룹에 20명의 UC 환자를 포함하는 것을 목표로 하고, 40%는 스테로이드에 반응하지 않을 것으로 예상되므로 전체 목표는 50명의 환자를 포함하는 것입니다. 우리 부서는 현재 ASUC에 매달 3-5명의 환자를 수용합니다. 다른 부서와 함께 예상 포함 기간은 15개월입니다.

통계 분석 임상 데이터는 덴마크 수도 지역에서 제공하는 검증된 데이터 캡처 시스템에 입력됩니다. 데이터 시스템에는 자동 범위 확인과 같은 암호 보호 및 내부 품질 검사가 포함되어 일관성이 없거나 불완전하거나 부정확해 보이는 데이터를 식별합니다. 데이터 유형에 따라 모든 결과(표 2)에 대해 설명 데이터가 제공됩니다. 환자 수, 평균, SD(간격 데이터의 경우), 중앙값 25% 및 75% 사분위수(서수 데이터의 경우). 빈도(절대 및 상대) 분포는 범주형 데이터에 대해 제공됩니다. 양면 p 값이 전반적으로 표시됩니다. 데이터 관리 및 분석은 REDCap 및 SPSS를 사용하여 수행됩니다.

1차 종료점 분석 환자는 스테로이드 반응자와 스테로이드 비반응자로 나뉘고 비모수 통계(Mann- Whitney 및 Wilcoxon 테스트) 및 생존 통계(Kaplan Meier)에 의한 종점까지의 시간.

2차 종점 분석 1차 종점 분석에 사용된 것과 동일한 통계 테스트를 관찰 기간 동안 반응자 대 비반응자를 예측하기 위해 적용할 것입니다. 기준선에서 GIUS 측정은 6 ± 1일 및 3개월과 비교하여 12개월에 후속 조치를 취합니다. GIUS 심사관과 교정 판독기 간의 GIUS 간 변동성은 카파 값, 클래스 간 상관 계수 및 연속 변수에 대한 합의 한계로 계산됩니다. GIUS 측정과 내시경 변수 사이의 상관관계는 Spearman의 순위 상관 계수, 다중 로지스틱 회귀 및 수신기 작동 특성(ROC) 분석을 사용하여 평가됩니다. 최적의 민감도, 특이성 및 정확도를 위해 GIUS 매개변수에 대한 최상의 컷오프 값을 결정하기 위해 추가 ROC 분석이 수행됩니다.

비반응자 및 반응자 GIUS 측정과 관련된 변수(CRP, 헤모글로빈, 알부민, 알파-1-항트립신, Mayo 임상 점수, SCCAI, 맥박, 혈압, 온도, 마지막 식사 이후 시간 및 분변 칼프로텍틴)는 단변량 분석으로 평가됩니다. . < 0.2의 p-값을 달성한 사람들은 다변량 로지스틱 회귀 분석에 포함됩니다.

토론 ASUC로 입원한 환자의 치료 반응을 반복적으로 평가하기 위한 신뢰할 수 있고 쉽고 비침습적이며 안전한 양식에 대한 충족되지 않은 요구가 있습니다. GIUS는 그 자체를 그러한 양상으로 제시하고 연구자들은 코르티코스테로이드 치료 후 48시간 이내에 GIUS가 스테로이드 비반응자를 식별할 가능성이 있다고 가정합니다. 이것은 이전에 조사된 적이 없습니다. 조기 식별을 통해 스테로이드 내성 ASUC 환자의 치료 결정을 가속화할 수 있으므로 급성 결장절제술의 필요성을 잠재적으로 줄일 수 있습니다. 이 목표를 달성하기 위해 연구자들은 먼저 GIUS를 ASUC 환자의 치료 결과를 예측하는 현장 진단 도구로 검증해야 합니다.

윤리 및 보급 헬싱키 V 선언 및 덴마크 수도권 윤리 위원회에 따라 연구 등록은 자발적인 사전 서면 동의를 기반으로 합니다. 모든 환자는 표준 치료 또는 치료의 변경 없이 언제든지 참여를 철회할 수 있습니다. 프로젝트에 대한 서면 정보는 환자의 권리에 대한 지식을 보장합니다. 초음파는 환자에게 부작용, 손상 또는 방사선이 없는 안전하고 환자 친화적인 검사입니다. 이 시험은 질병 활동 모니터링을 개선하고 결과적으로 보다 합리적이고 시기 적절한 치료 개입과 이환율 및 사망률 감소를 약속하면서 부분적으로 미개척된 새로운 분야에 기여할 것입니다. 결과는 국제 저널에 게재되고 국제 회의에서 배포됩니다.