Sonografische beoordeling bij patiënten met ernstige colitis ulcerosa die zijn opgenomen voor intraveneuze corticosteroïden en in aanmerking komen voor reddingstherapie met Infliximab; een prospectief, door de arts geblindeerd observatieonderzoeksprotocol. (SUCCES)

Invoering

Colitis ulcerosa (UC) is een chronische inflammatoire darmaandoening (IBD), die doorgaans wordt gediagnosticeerd tussen de leeftijd van 15 en 40 jaar en wordt gekenmerkt door ontsteking van het colonslijmvlies en zweren. Deze slijmvliesveranderingen leiden tot bloederige diarree en in ernstige gevallen koorts, bloedarmoede, gewichtsverlies en overlijden als ze niet op de juiste manier worden behandeld. De aandoening vereist een snelle immunosuppressieve behandeling en monitoring. Om de ernst van de ziekte te karakteriseren en behandelbeslissingen te begeleiden, gebruiken clinici doorgaans een combinatie van klinische scores op basis van de symptomen van de patiënt, endoscopische scoresystemen op basis van het uiterlijk van de slijmvliezen, endoscopische beoordelingen van de omvang van de ziekte en markers van ontsteking in bloed en ontlasting.

De meeste patiënten ervaren een mild tot matig ziekteverloop met wisselende perioden van activiteit en remissie. 15-25% krijgt echter een opflakkering van acute ernstige UC (ASUC), een aandoening die wordt gekenmerkt door uitgebreide en diepe ulceraties bij endoscopie in combinatie met een hoge klinische score voor ernst. Vanwege het risico op darmwandperforatie worden deze patiënten meestal opgenomen op de ziekenhuisafdeling voor intensieve monitoring en medische therapie. De medische therapie is uiteindelijk gericht op het vermijden van acute colectomie, een procedure die nog steeds een 30-dagen sterftecijfer van 5% met zich meebrengt, wat hoger is in vergelijking met electieve chirurgie (OR 1,82; BI 95% 1,19 - 2,62). De initiële therapie is goed ingeburgerd en bestaat uit intraveneuze corticosteroïden, die in vroege klinische onderzoeken de uitkomst van de ziekte drastisch verbeterden door het sterftecijfer te verlagen van 24 naar 7%. Helaas reageert zelfs vandaag de dag 30-50% van de patiënten met ASUC niet op de initiële behandeling met corticosteroïden en komen daarom in aanmerking voor medische reddingsbehandeling als een operatie niet op handen is.

Dienovereenkomstig worden primaire non-responders op hoge doses intraveneuze corticosteroïden meestal na 5-7 dagen overgeschakeld op infliximab (of in bepaalde centra ciclosporine), als een acute colectomie niet nodig is. Infliximab is een antitumornecrosefactor (TNF)-alfa-antilichaam, dat TNFα blokkeert, een belangrijke ontstekingsmediator bij UC, en het is bewezen effectief bij corticosteroïd-resistente UC, waardoor het risico op acute colectomie wordt verminderd van 58% naar 29%.

Ondanks de vooruitgang in de medische behandeling heeft ASUC nog steeds een risico van 10% op acute colectomie. Verdere verbetering van de medische therapie en strategie is daarom zeer gerechtvaardigd. Een afname van serumalbumine wordt geassocieerd met een verhoogde klaring van infliximab, en er is gesuggereerd dat uitstel van behandeling met infliximab bij ASUC de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel zou kunnen verminderen als gevolg van ernstige hypoalbuminemie. Bovendien gaat infliximab verloren in de ontlasting in de setting van ASUC, wat suggereert dat een versneld inductieregime van infliximab of een verhoogde startdosis in vergelijking met standaardprocedures gunstig zou kunnen zijn. Een recent overzicht van retrospectieve onderzoeken toonde echter geen verschil in colectomiepercentages bij vergelijking van een versneld inductieschema met infliximab en een standaard inductieschema (beide geïnduceerd na 3-5 dagen behandeling met corticosteroïden), hoewel verwarring door de ernst van de ziekte niet kan worden uitgesloten. Daarom is het momenteel niet opgelost of een geoptimaliseerde timing en dosering van infliximab-reddingsbehandelingen van groot belang zouden kunnen zijn om de behoefte aan acute colectomieën en daarmee de morbiditeit en mortaliteit bij ASUC-patiënten te verminderen. Daarom zijn gegevens die de herkenning door de clinicus van corticosteroïd-non-responders in een vroeg stadium van het proces rechtvaardigen, gerechtvaardigd.

Helaas is er momenteel geen patiëntvriendelijke, effectieve of objectieve point-of-care-tool om corticosteroïd-non-responders vroeg in het proces te identificeren. Een hoge klinische score, C-reactief proteïne (CRP) en een laag albumine zijn gecorreleerd met een inferieure respons, maar vanwege slechte positieve en negatieve voorspellende waarden worden ze niet routinematig gebruikt om patiënten vooraf te selecteren voor specifieke medische therapieën. Endoscopische ernst is voorspellend voor de uitkomst van ASUC, maar het gebruik van nauwgezette monitoring met endoscopie is in deze setting beperkt vanwege het risico op perforatie en de noodzaak van herhaalde darmreiniging.

Transabdominale gastro-intestinale echografie (GIUS) is mogelijk een relevant objectief point-of-care-instrument, dat zou kunnen worden gebruikt voor de beoordeling van het behandelresultaat bij ASUC. Een recent onderzoek bij patiënten met colitis ulcerosa die GIUS gebruikten om anti-TNFα-behandeling te volgen, toonde een hoge correlatie aan tussen verandering in GIUS-parameters, darmwanddikte (BWT) en kleur Doppler-signaal (DS), vergeleken met baseline met behandelingsrespons na 6 en 12 weken . De resultaten zijn in overeenstemming met andere onderzoeken die een verband aantonen tussen endoscopische activiteit, klinische symptoomscores, CRP- en GIUS-parameters na 2-3 maanden behandeling. In deze setting kan GIUS ook het behandelresultaat na 12-15 maanden voorspellen. Echografie heeft verschillende voordelen in vergelijking met andere modaliteiten, aangezien het niet-invasief is en geen pijn veroorzaakt, gemakkelijk herhaalbaar en beschikbaar is en de patiënt niet blootstelt aan straling. Hoewel sommige onderzoeken 4 uur vasten suggereren om de peristaltiek en intraluminale lucht te verminderen, is vasten voor het onderzoek over het algemeen niet nodig, waardoor het voorbereidingsvrij is.

Niet alle darmsegmenten kunnen gemakkelijk worden gevisualiseerd, wat een probleem kan zijn bij het beoordelen van de omvang van de ziekte. Met name het rectum en de linker colonflexuur kunnen met de transabdominale benadering moeilijk te visualiseren en te onderzoeken zijn. De gecombineerde gerapporteerde sensitiviteit en specificiteit voor de detectie van colonontsteking is 74 % en 93 % per segment, terwijl de sigmoïde colon en het terminale ileum gemakkelijk te identificeren en te meten zijn, wat een hogere diagnostische prestatie laat zien (sensitiviteit 92 % en specificiteit 87 %) vergeleken met naar endoscopie. Er is geen significant verschil in diagnostische nauwkeurigheid per darmsegment in vergelijking met andere radiologische modaliteiten en in de nieuwste ECCO-richtlijnen wordt GIUS aanbevolen als een geldig alternatief voor CT of MR.

Er zijn verschillende tekenen van ontsteking waar u op moet letten bij het onderzoeken van de darm met behulp van GIUS; de meest gerapporteerde en prominente is BWT. BWT bij gezonde proefpersonen varieert tussen 0,5-3,0 mm afhankelijk van de anatomische locatie. Studies bij CU-patiënten gebruiken verschillende afkapwaarden, meestal tussen 3,0 en 4,0 mm. Er is een voortdurende discussie binnen de wetenschappelijke gemeenschap over afkapwaarden. Over het algemeen neemt de sensitiviteit af en neemt de specificiteit toe bij een hogere waarde. Vascularisatie is een andere belangrijke maatstaf en kan worden geschat met DS en de Limberg-score om de aanwezigheid van een hoge bloedstroom te definiëren; een hoge doorbloeding correleert goed met ontsteking. Verder zijn de darmwandlagen gemakkelijk te herkennen door echo-stratificatie op echografie. Deze lagen zijn nog steeds aanwezig in de milde en matige UC-gevallen, terwijl de stratificatie verloren kan gaan bij ernstige UC. Ernstige ontsteking kan ook uitputting van de dikke darm veroorzaken, hoewel deze parameter ook verband kan houden met de chroniciteit van de aandoening. Inflammatoir mesenterisch vet rond de aangetaste darm wordt zelden gezien bij UC-patiënten, maar vaak bij de ziekte van Crohn.

Er is nog geen onderzoek uitgevoerd naar het vermogen van GIUS om de behandelingsrespons bij ASUC-patiënten te voorspellen in een korter tijdsbestek dan 6 weken. De onderzoekers hebben niet-gepubliceerde voorlopige gegevens die wijzen op een snel detecteerbare verandering in GIUS-parameters bij patiënten die reageren op hoge doses corticosteroïden. Als GIUS kan worden gebruikt als een objectief point-of-care-instrument voor behandelingsrespons, kan het nuttig zijn om corticosteroïd-non-responders in een vroeg stadium te identificeren, waardoor een mogelijkheid wordt geboden voor een geoptimaliseerde individuele behandeling, d.w.z. een reddingsbehandeling met infliximab, en hopelijk een verminderde morbiditeit en mortaliteit.

Methoden en analyse

Onderzoeksdoelen Het primaire doel is om te bepalen of vroege veranderingen in GIUS-parameters (BWT, vascularisatie, echostratificatie, inflammatoir mesenteriaal vet en haustratie) vanaf baseline tot 48 ± 24 uur na het starten van intraveneuze corticosteroïden bij gehospitaliseerde patiënten met ASUC klinische non-corticosteroïden kunnen voorspellen. respons en behoefte aan biologische behandeling en/of colectomie.

De secundaire doelen zijn:

1. Bepaal of veranderingen in GIUS-parameters vanaf baseline tot dag 6 ± 1 en 3 maanden na het starten van intraveneuze corticosteroïden de non-respons van de behandeling en de noodzaak van colectomie kunnen voorspellen.
2. Identificeer de mogelijke interbeoordelaarsvariabiliteit tussen onderzoekers en centrale aflezing voor GIUS-parameters.
3. GIUS-parameters correleren met veranderingen in fecale calprotectine en endoscopische ziekteactiviteit (Mayo endoscopische subscore en Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity (UCEIS)) bij baseline en 3 maanden na ziekenhuisopname.
4. GIUS-parameters correleren met veranderingen in klinische scores (Mayo-score en Simple Clinical Colitis Activity Index (SCCAI)), bloedmonsters (hemoglobine, CRP, albumine en alfa-1-antitrypsine), hartslag, bloeddruk, temperatuur en tijd sinds laatste maaltijd bij 48 ± 24 uur, 6 ± 1 dag en 3 maanden na ziekenhuisopname.
5. Onderzoek het vermogen van GIUS om de omvang van de ziekte te beoordelen in vergelijking met endoscopie en CT (als een CT-scan wordt uitgevoerd na een opdracht door een behandelend arts).
6. Bepaal de ideale afkapwaarden voor GIUS-parameters voor optimale gevoeligheid, specificiteit en nauwkeurigheid.

Studieopzet De onderzoeksopzet is een prospectief, door de arts geblindeerd observatieonderzoek in meerdere centra. Vijftig patiënten zullen worden opgenomen en gedurende 12 maanden worden gevolgd. De studie is goedgekeurd door de Deense nationale commissie voor gezondheidsonderzoeksethiek H-18031264 en het Deense bureau voor gegevensbescherming VD-2018-319.

Procedures en geplande vervolgbezoeken

Ingesloten patiënten zullen voorafgaand aan de behandeling met intraveneuze corticosteroïden de volgende informatie geregistreerd hebben als uitgangskenmerken:

• Geboortedatum, leeftijd bij ziektediagnose, eerdere en huidige IBD-medicatie, eerdere darmoperaties, eerdere omvang van de ziekte, andere bekende chronische ziekten, rookstatus, extra-intestinale manifestaties, gewicht en lengte, symptomen (bloed en frequentie van ontlasting, urgentie ontlasting, algemeen welzijn, algemeen oordeel van de arts), familiegeschiedenis van IBD en eerder bekende gastro-intestinale infecties (Clostridium difficile, Salmonella, Campylobacter jejuni, CMV, Yersinia enterocolitica of andere).
• Mayo endoscopische subscore, UCEIS en huidige endoscopische mate van ontsteking.
• Bloedmonsters (hemoglobine, CRP, albumine, alfa - 1 - antitrypsine), fecale calprotectine-resultaten, hartslag, bloeddruk en temperatuur.
• GIUS-beoordeling van de BWT, vascularisatie, echostratificatie, inflammatoir mesenteriaal vet en haustratie.
• Tijd sinds de laatste maaltijd voorafgaand aan het GIUS-onderzoek. De intestinale echografie samen met bloedmonsters en opnames van hartslag, bloeddruk, temperatuur, tijd sinds laatste maaltijd, tijd sinds eerste intraveneuze corticosteroïdtoediening evenals klinische scores worden herhaald 48 ± 24 uur, 6 ± 1 dag en 3 maanden na de eerste dosis intraveneuze corticosteroïden. Endoscopisch onderzoek en fecaal calprotectine worden na 3 maanden herhaald. Het resultaat van de behandeling (respons op corticosteroïden, infliximab of colectomie) wordt 48 ± 24 uur, 6 ± 1 dagen, 3 maanden en 12 maanden na de eerste dosis intraveneuze corticosteroïden geregistreerd. Resultaten van eventuele CT-scans of extra endoscopieën worden bewaard.

Klinische beoordeling De ziektestatus van de patiënt wordt gecontroleerd tijdens ziekenhuisopname met behulp van de Mayo klinische score en SCCAI. De klinische Mayo-score is gebaseerd op de frequentie van bloed en ontlasting, baseline-endoscopieresultaten en de algemene beoordeling van de arts. SCCAI is gebaseerd op de stoelgangfrequentie gedeeld door dag en nacht, urgentie van ontlasting, bloed in ontlasting, algemeen welzijn van de patiënt en extra-intestinale kenmerken. De endoscopische ernst wordt beoordeeld met behulp van de Mayo endoscopische subscore en de UCEIS, die is gebaseerd op de ernst van het vasculaire patroon, de aanwezigheid van bloed, erosies en zweren. De klinische beoordeling en endoscopieën worden uitgevoerd door een arts die blind is voor de GIUS-metingen. Endoscopische beoordeling is gebaseerd op het slechtste segment en gedocumenteerd met stilstaande beelden op een beveiligde schijf.

GIUS-beoordeling en -metingen Elk onderzoek wordt uitgevoerd door een GIUS-getrainde gastro-enteroloog met dezelfde hoogwaardige ultrasone scanner en sonde van 9 liter voor dezelfde patiënt. De sondefrequentie zal tussen 5-8 MHz liggen. Scans worden uitgevoerd door de sigmoïde colon te lokaliseren op de plaats van de iliacale vaten en vervolgens gevolgd in zowel anale als orale richting. Het ernstigste deel van het darmsegment wordt beoordeeld en gedocumenteerd door middel van stilstaande beelden en cineloop-bestanden en wordt in DICOM-formaat op een beveiligde schijf opgeslagen. Sigmoid colon wordt altijd beoordeeld als het primaire aandachtspunt. Als er echter lokale behandeling is toegepast of een meer oraal gelegen darmsegment een hogere BWT heeft, zal dit segment ook worden gedocumenteerd zoals hierboven beschreven en opgeslagen. GIUS-onderzoeksopnamen worden centraal gelezen door een onafhankelijke GIUS-specialist, blind voor de originele scans. Vasten is niet vereist, maar de tijd die is verstreken sinds de laatste maaltijd van de patiënt wordt geregistreerd. De GIUS-onderzoeker heeft geen kennis van de ziektestatus van de patiënt (resultaten van bloed- en ontlastingsmonsters, klinische scores of endoscopische activiteit).

• BWT wordt gemeten in het zwaarste segment (grootste BWT) met behulp van de gemiddelde waarde van vier metingen met één decimaal (twee longitudinale scans, meer dan 1 cm uit elkaar en twee dwarsdoorsnede scans, die in hetzelfde beeld kunnen zijn, maar in verschillende kwadranten). Een BWT-waarde < 3,0 mm wordt beschouwd als geen ontsteking en ≥ 3,0 mm als actieve ziekte.

In segmenten met een BWT ≥ 3,0 mm zal vascularisatie worden geclassificeerd met behulp van een kleuren-Doppler en een gemodificeerde Limberg-score, evenals echostratificatie en de eventuele aanwezigheid van inflammatoir mesenteriaal vet en afwezigheid van haustratie.

• Vascularisatie wordt gemeten in zowel het dwarsdoorsnede- als het longitudinale vlak. Pathologische vascularisatie wordt gedefinieerd als een gemodificeerde Limberg-score > 1 en normale vascularisatie wordt gedefinieerd als ≤ 1. Geen signaal, 0 punten; minimale pixels, 1 punt; verhoogd dopplersignaal beperkt tot de muur, 2 punten; en als het signaal zowel in de muur als in het mesenterium significant is, 3 punten.
• Normale echostratificatie wordt gemeten in een longitudinaal vlak en gedefinieerd als 3-5 echolagen in elke darmwand (mucosa, submucosa, lamina muscularis) en wordt gekarakteriseerd als 1. normaal/geconserveerd, 2. onzeker, 3. focale verstoring < 3 cm of 4. uitgebreide ontwrichting ≥ 3 cm.
• Inflammatoir mesenteriaal vet wordt gedefinieerd als een helder uitziende massa die de darm omringt of omhult, meestal helderder en homogener dan normaal intra-abdominaal vet bij obesitas; gekarakteriseerd als 1. afwezig, 2. onzeker of 3. aanwezig.
• Haustratie wordt gedefinieerd als 1. aanwezig (normaal), 2. onzeker of 3. afwezig.

Selectie van het centrum Het onderzoek is opgezet door toonaangevende onderzoekers op het gebied van IBD en getrainde darmechografie-experts van de afdeling Gastro-enterologie, Herlev Hospital, Denemarken. De IBD-kliniek in het Herlev Hospital is een van de grootste klinische en academische IBD-centra in Denemarken en een internationaal trainingscentrum voor GIUS. Werving en onderzoek van de patiënten zal worden uitgevoerd op de gastro-enterologische afdelingen van de universitaire ziekenhuizen in Herlev, Aarhus, Vejle en Hvidovre. Alle GIUS-gastro-enterologen die bij de studie betrokken zijn, ontmoeten elkaar en trainen samen om de procedures identiek en gestandaardiseerd te maken voordat de patiënt wordt opgenomen.

Berekening van de steekproefomvang De steekproefomvang werd berekend om een ​​0,7-voudige afname in dikte van de darmwand te kunnen detecteren met een gemeenschappelijke standaarddeviatie (sigma) van 30% en een gewenst vermogen van 80% om een ​​statistisch significant verschil te bepalen (α = 0,05, tweezijdige toetsing). De geschatte steekproefomvang is 17 proefpersonen in elke groep (responders/non-responders). De onderzoekers streven ernaar om 20 CU-patiënten in elke groep op te nemen, en aangezien verwacht wordt dat 40% niet reageert op steroïden, is het algemene doel om 50 patiënten op te nemen. Onze afdeling neemt momenteel 3-5 patiënten per maand op met ASUC. Samen met de andere afdelingen is de geschatte inclusieperiode 15 maanden.

Statistische analyse Klinische gegevens zullen worden ingevoerd in een gevalideerd gegevensregistratiesysteem dat wordt geleverd door het Deense Hoofdstedelijk Gewest. Het gegevenssysteem omvat wachtwoordbeveiliging en interne kwaliteitscontroles, zoals automatische bereikcontroles, om gegevens te identificeren die inconsistent, onvolledig of onnauwkeurig lijken. Beschrijvende gegevens worden verstrekt voor alle uitkomsten (tabel 2) volgens gegevenstype; aantal patiënten, gemiddelde, SD (voor intervalgegevens), mediaan 25 % en 75 % kwartielen (voor ordinale gegevens). Frequentieverdelingen (absoluut en relatief) worden verstrekt voor categorische gegevens. Tweezijdige p-waarden zullen overal worden gepresenteerd. Databeheer en analyse zullen worden uitgevoerd met behulp van REDCap en SPSS.

Primaire eindpuntanalyse Patiënten zullen worden onderverdeeld in steroïde-responders en steroïde-non-responders en worden vergeleken met GIUS-parameters (BWT, gemodificeerde Limberg-score, echostratificatie, inflammatoir mesenteriaal vet en haustratie bij baseline tot 48 ± 24 uur) met behulp van niet-parametrische statistieken (Mann- Whitney en Wilcoxon-test) en tijd tot eindpunten door overlevingsstatistieken (Kaplan Meier).

Secundaire eindpuntanalyse Dezelfde statistische tests die worden gebruikt voor de analyse van het primaire eindpunt zullen worden toegepast om responders versus non-responders gedurende de observatieperiode te voorspellen. GIUS-metingen bij baseline vergeleken met 6 ± 1 dagen en 3 maanden, met een follow-up na 12 maanden. GIUS interbeoordelaar-variabiliteit tussen GIUS-examinatoren en proeflezer wordt berekend als kappa-waarden, interklasse-correlatiecoëfficiënt en limieten van overeenstemming voor continue variabelen. De correlatie tussen de GIUS-metingen en endoscopische variabelen zal worden beoordeeld met behulp van Spearman's rangcorrelatiecoëfficiënt, meervoudige logistische regressie en analyses van de werkingskarakteristieken van de ontvanger (ROC). Er zullen aanvullende ROC-analyses worden uitgevoerd om de beste afkapwaarden voor GIUS-parameters te bepalen voor optimale gevoeligheid, specificiteit en nauwkeurigheid.

Variabelen geassocieerd met non-responders en responders GIUS-metingen (CRP, hemoglobine, albumine, alfa-1-antitrypsine, Mayo klinische score, SCCAI, hartslag, bloeddruk, temperatuur, tijd sinds laatste maaltijd en fecale calprotectine) zullen worden beoordeeld met univariate analyses . Degenen die een p-waarde van < 0,2 bereiken, worden opgenomen in een multivariabele logistische regressieanalyse.

Discussie Er is een onvervulde behoefte aan een betrouwbare, gemakkelijke, niet-invasieve en veilige modaliteit om de respons op de behandeling herhaaldelijk te beoordelen bij patiënten die zijn opgenomen met ASUC. GIUS presenteert zichzelf als een dergelijke modaliteit en de onderzoekers veronderstellen dat GIUS binnen 48 uur na behandeling met corticosteroïden het potentieel heeft om steroïde non-responders te identificeren. Dit is niet eerder onderzocht. Een vroege identificatie zorgt voor een versnelde behandelingsbeslissing bij steroïde-resistente ASUC-patiënten en dus een mogelijke vermindering van de behoefte aan acute colectomieën. Om dit doel te bereiken, moeten de onderzoekers eerst GIUS valideren als een point-of-care-tool om het behandelresultaat bij patiënten met ASUC te voorspellen.

Ethiek en verspreiding In overeenstemming met de Helsinki V-verklaring en de ethische commissie van het Hoofdstedelijk Gewest van Denemarken is deelname aan het onderzoek gebaseerd op vrijwillige schriftelijke toestemming. Alle patiënten kunnen op elk moment hun deelname intrekken zonder enige wijziging in de standaardzorg of behandeling. Schriftelijke informatie over het project zorgt ervoor dat de patiënt op de hoogte is van zijn rechten. Echografie is een veilig en patiëntvriendelijk onderzoek zonder bijwerkingen, schade of straling voor de patiënt. De proef zal bijdragen aan een nieuw, gedeeltelijk onontgonnen gebied met beloften voor het verbeteren van de monitoring van de ziekteactiviteit en bijgevolg voor een rationelere en tijdigere behandelingsinterventie en verminderde morbiditeit en mortaliteit. De resultaten zullen worden gepubliceerd in internationale tijdschriften en verspreid op internationale conferenties.