Sonografisk vurdering hos patienter med svær ulcerøs colitis indlagt for intravenøse kortikosteroider og kvalificeret til Infliximab Rescue Therapy; en prospektiv kliniker-blindet observationsundersøgelsesprotokol. (SUCCES)

Introduktion

Colitis ulcerosa (UC) er en kronisk inflammatorisk tarmsygdom (IBD), typisk diagnosticeret mellem 15 og 40 år og karakteriseret ved betændelse i tyktarmen og ulcerationer. Disse slimhindeforandringer fører til blodig diarré og i alvorlige tilfælde feber, anæmi, vægttab og død, hvis de ikke behandles korrekt. Tilstanden kræver hurtig immunsuppressiv behandling og overvågning. For at karakterisere sygdommens sværhedsgrad og vejlede behandlingsbeslutninger bruger klinikere typisk en kombination af kliniske score baseret på patientens symptomer, endoskopiske scoringssystemer baseret på slimhindeudseende endoskopiske vurderinger af sygdomsomfang og blod- og afføringsmarkører for inflammation.

De fleste patienter oplever et mildt til moderat sygdomsforløb med varierende perioder med aktivitet og remission. Imidlertid vil 15-25 % opleve en opblussen af ​​akut alvorlig UC (ASUC), en tilstand karakteriseret ved omfattende og dybe ulcerationer ved endoskopi kombineret med en høj klinisk score af sværhedsgrad. På grund af risikoen for perforering af tarmvæggen bliver disse patienter normalt indlagt på hospitalsafdelingen til intensiv overvågning og medicinsk behandling. Den medicinske terapi sigter i sidste ende på at undgå akut kolektomi, en procedure, der stadig har en 30-dages dødelighed på 5 %, hvilket er højere sammenlignet med elektiv kirurgi (OR 1,82; CI 95 % 1,19 - 2,62). Den indledende behandling er veletableret og består af intravenøse kortikosteroider, som i tidlige kliniske forsøg dramatisk forbedrede sygdomsudfaldet ved at reducere dødeligheden fra 24 til 7 %. Desværre er det selv i dag, at 30 - 50 % af patienter med ASUC ikke reagerer på indledende kortikosteroidbehandling og er derfor berettiget til medicinsk redningsbehandling, hvis operation ikke er nært forestående.

Derfor skiftes primære non-responderere på høje doser intravenøse kortikosteroider normalt til infliximab (eller på visse centre ciclosporin) efter 5-7 dage, hvis en akut kolektomi ikke er nødvendig. Infliximab er et anti-tumor necrosis factor (TNF) alfa-antistof, som blokerer TNFα, en vigtig inflammatorisk mediator i UC, og som har vist sig effektiv til kortikosteroidresistent UC, hvilket reducerer risikoen for akut kolektomi fra 58 % til 29 %.

På trods af fremskridt inden for medicinsk behandling har ASUC stadig 10 % risiko for akut kolektomi. Yderligere forbedringer i medicinsk terapi og strategi er derfor yderst berettiget. Et fald i serumalbumin er forbundet med en øget clearance af infliximab, og det er blevet foreslået, at udsættelse af infliximab-behandling i ASUC kan reducere biotilgængeligheden af ​​lægemidlet som følge af alvorlig hypoalbuminæmi. Derudover går infliximab tabt i fæces i forbindelse med ASUC, hvilket tyder på, at et accelereret infliximab-induktionsregime eller en øget startdosis sammenlignet med standardprocedurer kan være gavnlig. En nylig gennemgang af retrospektive undersøgelser viste imidlertid ingen forskel i kolektomihyppigheden ved sammenligning af et accelereret infliximab-induktionsregime med standardinduktionsregime (begge induceret efter 3-5 dages kortikosteroidbehandling), selvom forvirring af sygdommens sværhedsgrad ikke kan udelukkes. Derfor er det i øjeblikket uafklaret, om optimeret timing og dosering af infliximab-redningsbehandling kan være af stor betydning for at reducere behovet for akutte kolektomier og dermed morbiditeten og dødeligheden blandt ASUC-patienter. Derfor er data til støtte for klinikerens genkendelse af kortikosteroid-non-respondere tidligt i processen berettiget.

Desværre er der i øjeblikket ingen patientvenlige, effektive eller objektive point-of-care værktøj til at identificere kortikosteroid non-respondere tidligt i processen. En høj klinisk score, C-reaktivt protein (CRP) og et lavt albumin er korreleret med en ringere respons, men på grund af dårlige positive og negative prædiktive værdier bruges de ikke rutinemæssigt til at forudvælge patienter til specifikke medicinske behandlinger. Endoskopisk sværhedsgrad er prædiktiv for resultatet af ASUC, men brugen af ​​tæt monitorering med endoskopi er begrænset i denne indstilling på grund af risikoen for perforering og behovet for gentagen tarmrensning.

Transabdominal gastrointestinal ultralyd (GIUS) er potentielt et relevant objektivt point-of-care-værktøj, som kunne bruges til vurdering af behandlingsresultater i ASUC. En nylig undersøgelse af ulcerøs colitis-patienter, der brugte GIUS til at overvåge anti-TNFα-behandling, viste en høj korrelation mellem ændring i GIUS-parametre, tarmvægtykkelse (BWT) og farvedopplersignal (DS) sammenlignet med baseline med behandlingsrespons efter 6 og 12 uger . Resultaterne er i overensstemmelse med andre studier, der viser en sammenhæng mellem endoskopisk aktivitet, kliniske symptomscore, CRP- og GIUS-parametre efter 2-3 måneders behandling. I denne indstilling kan GIUS også forudsige behandlingsresultat efter 12-15 måneder. Ultralyd har flere fordele sammenlignet med andre modaliteter, da det er ikke-invasivt og ikke påfører smerte, er let gentageligt og tilgængeligt og ikke udsætter patienten for stråling. Selvom nogle undersøgelser tyder på 4 timers faste for at mindske peristaltikken og intraluminal luft, er faste før undersøgelse generelt ikke nødvendigt, hvilket gør det uden forberedelse.

Ikke alle tarmsegmenter kan let visualiseres, hvilket kan være et problem, når man vurderer sygdomsomfang. Især rektum og venstre colon flexur kan være svære at visualisere og undersøge med den transabdominale tilgang. Den kombinerede rapporterede sensitivitet og specificitet for påvisning af tyktarmsbetændelse er 74 % og 93 % pr. segment, hvorimod sigmoid colon og terminal ileum er nemme at identificere og måle, hvilket viser en højere diagnostisk ydeevne (sensitivitet 92 % og specificitet 87 %) sammenlignet med til endoskopi. Der er ingen signifikant forskel i diagnostisk nøjagtighed pr. tarmsegment sammenlignet med andre radiologiske modaliteter, og i de seneste ECCO-retningslinjer anbefales GIUS som et gyldigt alternativ til CT eller MR.

Der er forskellige tegn på betændelse at se efter, når man undersøger tarmen ved hjælp af GIUS; den mest rapporterede og fremtrædende er BWT. BWT hos raske forsøgspersoner varierer mellem 0,5-3,0 mm afhængig af anatomisk placering. Undersøgelser af UC-patienter anvender forskellige cutoff-værdier, som regel spænder mellem 3,0-4,0 mm. Der er en løbende diskussion i det videnskabelige samfund om afskæringsværdier. Generelt falder sensitiviteten, og specificiteten stiger med en højere værdi. Vaskularisering er et andet vigtigt mål og kan estimeres med DS og Limberg-scoren for at definere tilstedeværelsen af ​​en høj blodgennemstrømning; en høj blodgennemstrømning korrelerer godt med betændelse. Ydermere er tarmvægslagene let at identificere på grund af ekko-stratificering på ultralyd. Disse lag er stadig til stede i de milde og moderate UC-tilfælde, hvorimod stratificeringen kan gå tabt ved svær UC. Alvorlig betændelse kan også forårsage udmattelse af tyktarmen, selvom denne parameter også kan korrelere med tilstandens kroniske karakter. Inflammatorisk mesenterisk fedt viklet rundt om den berørte tarm ses sjældent hos UC-patienter, men hyppigt ved Crohns sygdom.

Der er endnu ikke udført nogen undersøgelse, der undersøgte GIUS's evne til at forudsige behandlingsrespons hos ASUC-patienter på en kortere tidsramme end 6 uger. Efterforskerne har upublicerede foreløbige data, der tyder på en hurtig påviselig ændring i GIUS-parametre hos patienter, der reagerer på højdosis kortikosteroider. Hvis GIUS kan bruges som et objektivt point-of-care værktøj til behandlingsrespons, kan det være nyttigt at identificere kortikosteroid non-respondere på et tidligt tidspunkt og dermed give mulighed for optimeret individuel behandling, dvs. rescue infliximab behandling, og forhåbentlig en nedsat morbiditet og dødelighed.

Metoder og analyse

Undersøgelsesmål Det primære formål er at bestemme, om tidlige ændringer i GIUS-parametre (BWT, vaskularisering, ekkostratifikation, inflammatorisk mesenterisk fedt og haustration) fra baseline til 48 ± 24 timer efter intravenøs initiering af kortikosteroider hos indlagte patienter med ASUC kan forudsige kliniske kortikosteroid non- respons og behov for biologisk behandling og/eller kolektomi.

De sekundære mål er at:

1. Bestem, om ændringer i GIUS-parametre fra baseline til dag 6 ± 1 og 3 måneder efter påbegyndelse af intravenøse kortikosteroider kan forudsige ikke-respons på behandlingen og behov for kolektomi.
2. Identificer den potentielle interterrater-variabilitet mellem efterforskere og central læsning for GIUS-parametre.
3. Korreler GIUS-parametre med ændringer i fækal calprotectin og endoskopisk sygdomsaktivitet (Mayo endoskopisk sub-score og Ulcerative Colitis Endoscopic Severity Index (UCEIS)) ved baseline og 3 måneder efter hospitalsindlæggelse.
4. Korreler GIUS-parametre med ændringer i klinisk score (Mayo score og Simple Clinical Colitis Activity Index (SCCAI)), blodprøver (hæmoglobin, CRP, albumin og alfa-1-antitrypsin), puls, blodtryk, temperatur og tid siden sidste måltid kl. 48 ± 24 timer, 6 ± 1 dage og 3 måneder efter indlæggelse.
5. Undersøg GIUS's evne til at vurdere sygdomsomfang sammenlignet med endoskopi og CT (hvis en CT-scanning udføres efter en ordination af en behandlende læge).
6. Bestem de ideelle cutoff-værdier for GIUS-parametre for optimal følsomhed, specificitet og nøjagtighed.

Undersøgelsesdesign Undersøgelsesdesignet er en prospektiv kliniker blindet multicenter observationsundersøgelse. 50 patienter vil blive inkluderet og fulgt i 12 måneder. Undersøgelsen er godkendt af den danske nationale komité for sundhedsforskningsetisk H-18031264 og databeskyttelsesstyrelsen VD-2018-319.

Procedurer og planlagte opfølgningsbesøg

Inkluderede patienter vil forud for intravenøs kortikosteroidbehandling have følgende oplysninger registreret som baseline-karakteristika:

• Fødselsdato, alder ved sygdomsdiagnose, tidligere og nuværende IBD-medicin, tidligere tarmoperationer, tidligere sygdomsudbredelse, andre kendte kroniske sygdomme, rygestatus, ekstra-intestinale manifestationer, vægt og højde, symptomer (blod og hyppighed af afføring, haster af afføring, generelt velbefindende, lægens generelle vurdering), familiehistorie med IBD og tidligere kendte mave-tarminfektioner (Clostridium difficile, Salmonella, Campylobacter jejuni, CMV, Yersinia enterocolitica eller andet).
• Mayo endoskopisk sub-score, UCEIS og nuværende endoskopiske omfang af inflammation.
• Blodprøver (hæmoglobin, CRP, albumin, alfa - 1 - antitrypsin), fækal calprotectin resultater, puls, blodtryk og temperatur.
• GIUS vurdering af BWT, vaskularisering, ekkostratificering, inflammatorisk mesenterisk fedt og haustration.
• Tid siden sidste måltid før GIUS-undersøgelse. Tarm-ultralyden sammen med blodprøver og optagelser af puls, blodtryk, temperatur, tid siden sidste måltid, tid siden første intravenøse kortikosteroidadministration samt kliniske resultater vil blive gentaget 48 ± 24 timer, 6 ± 1 dage og 3 måneder efter første dosis af intravenøse kortikosteroider. Endoskopisk undersøgelse og fækal calprotectin gentages efter 3 måneder. Behandlingsresultat (respons på kortikosteroid, infliximab eller kolektomi) vil blive registreret 48 ± 24 timer, 6 ± 1 dage, 3 måneder og 12 måneder efter den første dosis af intravenøse kortikosteroider. Resultater af eventuelle CT-scanninger eller ekstra endoskopier vil blive opbevaret.

Klinisk vurdering Patientens sygdomsstatus overvåges under indlæggelse ved hjælp af Mayo kliniske score og SCCAI. Mayo kliniske score er baseret på blod- og afføringsfrekvens, baseline-endoskopiresultater og lægens globale vurdering. SCCAI er baseret på tarmfrekvens divideret med nat og dag, hastende afføring, blod i afføringen, patientens generelle velbefindende og ekstra-intestinale træk. Endoskopisk sværhedsgrad bedømmes ved hjælp af Mayo endoskopiske subscore og UCEIS, som er baseret på sværhedsgraden af ​​det vaskulære mønster, tilstedeværelsen af ​​blod, erosioner og sår. Den kliniske vurdering og endoskopier vil blive udført af en læge, der er blindet for GIUS-målingerne. Endoskopisk vurdering er baseret på det værste segment og dokumenteret med stillbilleder på et sikkert drev.

GIUS-vurdering og -målinger Hver undersøgelse vil blive udført af en GIUS-uddannet gastroenterolog med den samme avancerede ultralydsscanner og 9L-sonde til den samme patient. Probefrekvensen vil være mellem 5-8 MHz. Scanninger udføres ved at lokalisere sigmoideum colon på stedet for iliaca-karrene og derefter følges i både anal og oral retning. Den mest alvorlige del af tarmsegmentet vil blive vurderet og dokumenteret af stillbilleder og cineloop-filer og gemt i DICOM-format på et sikkert drev. Sigmoid colon vurderes altid som det primære interessepunkt. Men hvis topisk behandling er blevet anvendt, eller et mere oralt lokaliseret tarmsegment har en højere BWT, vil dette segment også blive dokumenteret som ovenfor og opbevaret. GIUS-undersøgelsesoptagelser vil blive udsat for central læsning af en uafhængig GIUS-specialist, blindet for de originale scanninger. Faste vil ikke være påkrævet, men den tid, der er gået siden patientens sidste måltid, vil blive registreret. GIUS-undersøgeren har ingen viden om patientens sygdomsstatus (blod- og afføringsprøveresultater, kliniske resultater eller endoskopisk aktivitet).

• BWT måles i det mest alvorlige segment (største BWT) ved hjælp af gennemsnitsværdien af ​​fire målinger med én decimal (to langsgående scanninger, mere end 1 cm fra hinanden og to tværsnitsscanninger, som kan være i det samme billede, men i forskellige kvadranter). En BWT-værdi < 3,0 mm betragtes som ingen inflammation og ≥ 3,0 mm betragtes som aktiv sygdom.

I segmenter med en BWT ≥ 3,0 mm vil vaskularisering blive klassificeret ved hjælp af en farvedoppler og en modificeret Limberg-score, samt ekkostratificering og den eventuelle tilstedeværelse af inflammatorisk mesenterisk fedt og fravær af haustration.

• Vaskularisering måles i både tværsnits- og længdeplanet. Patologisk vaskularisering er defineret som en modificeret Limberg-score > 1, og normal vaskularisering er defineret som ≤ 1. Intet signal, 0 point; minimale pixels, 1 point; øget doppler-signal begrænset til væggen, 2 point; og hvis signalet er signifikant i væggen samt mesenteriet, 3 point.
• Normal ekkostratifikation måles i et længdeplan og defineres som 3-5 ekkolag i hver tarmvæg (slimhinde, submucosa, lamina muscularis) og vil blive karakteriseret som 1. normal/bevaret, 2. usikker, 3. fokal forstyrrelse < 3 cm eller 4. omfattende forstyrrelser ≥ 3 cm.
• Inflammatorisk mesenterisk fedt vil blive defineret som en lys masse, der omgiver eller omslutter tarmen, normalt lysere og mere homogen end normalt intraabdominalt fedt hos overvægtige; karakteriseret som enten 1. fraværende, 2. usikker eller 3. tilstede.
• Haustration vil blive defineret som enten 1. tilstede (normal), 2. usikker eller 3. fraværende.

Centervalg Studiet er udarbejdet af førende forskere i IBD og uddannede tarm-ultralydseksperter ved Gastroenterologisk Afdeling, Herlev Hospital, Danmark. IBD-klinikken på Herlev Hospital er et af de største kliniske og akademiske IBD-centre i Danmark og et internationalt træningscenter for GIUS. Rekruttering og undersøgelse af patienterne vil foregå på de gastroenterologiske afdelinger på universitetshospitalerne i Herlev, Aarhus, Vejle og Hvidovre. Alle GIUS gastroenterologer, der er involveret i undersøgelsen, mødes og træner sammen for at gøre procedurerne identiske og standardiserede før patientinkludering.

Prøvestørrelsesberegning Prøvestørrelsen blev beregnet til at kunne detektere et 0,7 gange fald i tykkelsen af ​​tarmvæggen med en almindelig standardafvigelse (sigma) på 30 % og en ønsket effekt på 80 % for at bestemme en statistisk signifikant forskel (α = 0,05, tosidet test). Den estimerede stikprøvestørrelse er 17 forsøgspersoner i hver gruppe (responders/non-responders). Efterforskerne sigter mod at inkludere 20 UC-patienter i hver gruppe, og da 40 % forventes at være non-respondere på steroider, er det overordnede mål at inkludere 50 patienter. Vores afdeling indlægger i dag 3-5 patienter/måned med ASUC. Sammen med de øvrige afdelinger er den estimerede inklusionsperiode 15 måneder.

Statistisk analyse Kliniske data vil blive lagt ind i et valideret datafangstsystem leveret af Region Hovedstaden. Datasystemet vil omfatte adgangskodebeskyttelse og interne kvalitetstjek, såsom automatisk rækkeviddekontrol, for at identificere data, der virker inkonsekvente, ufuldstændige eller unøjagtige. Beskrivende data vil blive leveret for alle resultater (tabel 2) i henhold til datatype; antal patienter, gennemsnit, SD (for intervaldata), median 25 % og 75 % kvartiler (for ordinale data). Frekvensfordelinger (absolut og relativ) vil blive angivet for kategoriske data. Tosidede p-værdier vil blive præsenteret hele vejen igennem. Datastyring og analyse vil blive udført ved hjælp af REDCap og SPSS.

Primær endepunktsanalyse Patienterne vil blive opdelt i steroid-respondere og steroid-non-respondere og sammenlignet med GIUS-parametre (BWT, modificeret Limberg-score, ekkostratifikation, inflammatorisk mesenterisk fedt og haustration ved baseline til 48 ± 24 timer) ved hjælp af ikke-parametrisk statistik (Mann- Whitney og Wilcoxon test) og tid til endepunkter ved overlevelsesstatistikker (Kaplan Meier).

Sekundære effektmålsanalyse De samme statistiske test, som bruges til primære effektmålsanalyse, vil blive anvendt til at forudsige respondere versus ikke-respondere i hele observationsperioden. GIUS-målinger ved baseline sammenlignet med 6 ± 1 dage og 3 måneder, med en opfølgning efter 12 måneder. GIUS interterrater-variabilitet mellem GIUS-eksaminatorer og korrekturlæser vil blive beregnet som kappa-værdier, interklasse-korrelationskoeffektivitet og Limits of Agreement for fortsættende variable. Korrelation mellem GIUS-målingerne og endoskopiske variable vil blive vurderet ved hjælp af Spearmans rangkorrelationskoefficient, multipel logistisk regression og receiver operation characteristics (ROC) analyser. En yderligere ROC-analyser vil blive udført for at bestemme de bedste cutoff-værdier for GIUS-parametre for optimal sensitivitet, specificitet og nøjagtighed.

Variabler forbundet med non-responders og responders GIUS-målinger (CRP, hæmoglobin, albumin, alpha-1-antitrypsin, Mayo klinisk score, SCCAI, puls, blodtryk, temperatur, tid siden sidste måltid og fækalt calprotectin) vil blive vurderet med univariate analyser . De, der opnår en p-værdi på < 0,2, vil blive inkluderet i en multivariabel logistisk regressionsanalyse.

Diskussion Der er et uopfyldt behov for en pålidelig, nem, ikke-invasiv og sikker modalitet til gentagne gange at vurdere behandlingsrespons hos patienter indlagt med ASUC. GIUS præsenterer sig selv som en sådan modalitet, og efterforskerne antager, at GIUS inden for 48 timer efter kortikosteroidbehandling har potentialet til at identificere steroid-non-respondere. Dette er ikke tidligere blevet undersøgt. En tidlig identifikation giver mulighed for en accelereret behandlingsbeslutning hos steroidresistente ASUC-patienter og dermed et potentielt fald i behovet for akutte kolektomier. For at nå dette mål skal efterforskerne først validere GIUS som et point-of-care-værktøj til at forudsige behandlingsresultater hos patienter med ASUC.

Etik og formidling I overensstemmelse med Helsinki V-erklæringen og Region Hovedstadens Etiske Komité er tilmelding til undersøgelsen baseret på frivilligt informeret skriftligt samtykke. Alle patienter kan til enhver tid trække deres deltagelse tilbage uden ændringer i standardbehandling eller behandling. Skriftlig information om projektet vil sikre patientens viden om deres rettigheder. Ultralyd er en sikker og patientvenlig undersøgelse uden bivirkninger, skader eller stråling for patienten. Forsøget vil bidrage til et nyt delvist uudforsket felt med løfter om at forbedre overvågningen af ​​sygdomsaktivitet og følgelig mere rationel og rettidig behandlingsintervention og reduceret sygelighed og dødelighed. Resultaterne vil blive publiceret i internationale tidsskrifter og formidlet på internationale konferencer.