Avaliação ultrassonográfica em pacientes com colite ulcerosa grave admitidos para corticosteróides intravenosos e elegíveis para terapia de resgate com infliximabe; um Protocolo de Estudo Observacional Cego para Clínico Prospectivo. (SUCCES)

Introdução

A colite ulcerosa (CU) é uma doença inflamatória intestinal (DII) crónica, tipicamente diagnosticada entre os 15 e os 40 anos de idade e caracterizada por inflamação e ulcerações da mucosa colónica. Essas alterações mucosas levam a diarreia sanguinolenta e, em casos graves, febre, anemia, perda de peso e morte se não forem tratadas adequadamente. A condição requer tratamento e monitoramento imunossupressores imediatos. Para caracterizar a gravidade da doença e orientar as decisões de tratamento, os médicos geralmente usam uma combinação de pontuações clínicas com base nos sintomas dos pacientes, sistemas de pontuação endoscópica com base na aparência da mucosa, avaliações endoscópicas da extensão da doença e marcadores de inflamação no sangue e nas fezes.

A maioria dos pacientes apresenta um curso leve a moderado da doença, com períodos variados de atividade e remissão. No entanto, 15-25% experimentarão um surto de UC grave aguda (ASUC), uma condição caracterizada por ulcerações extensas e profundas na endoscopia combinadas com uma alta pontuação clínica de gravidade. Devido ao risco de perfuração da parede intestinal, esses pacientes geralmente são internados na enfermaria do hospital para monitoramento intensivo e terapia médica. A terapia medicamentosa visa, em última análise, evitar a colectomia aguda, procedimento que ainda carrega uma taxa de mortalidade em 30 dias de 5%, superior à cirurgia eletiva (OR 1,82; IC 95% 1,19 - 2,62). A terapia inicial está bem estabelecida e consiste em corticosteroides intravenosos, que nos primeiros ensaios clínicos melhoraram drasticamente o resultado da doença, reduzindo a taxa de mortalidade de 24 para 7%. Infelizmente, ainda hoje, 30 a 50% dos pacientes com ASUC não respondem ao tratamento inicial com corticosteroides e, portanto, são elegíveis para tratamento médico de resgate se a cirurgia não for iminente.

Consequentemente, os não respondedores primários a altas doses de corticosteróides intravenosos geralmente são trocados por infliximabe (ou em alguns centros ciclosporina) após 5-7 dias, se uma colectomia aguda não for necessária. O infliximab é um anticorpo anti-fator de necrose tumoral (TNF) alfa, que bloqueia o TNFα, um mediador inflamatório chave na CU, e provou ser eficaz na CU resistente a corticosteróides, reduzindo o risco de colectomia aguda de 58% para 29%.

Apesar dos avanços no tratamento médico, ASUC ainda carrega um risco de 10% de colectomia aguda. Melhorias adicionais na terapia e estratégia médica são, portanto, altamente garantidas. Uma diminuição na albumina sérica está associada a um aumento da depuração de infliximabe, e foi sugerido que o adiamento do tratamento com infliximabe em ASUC poderia reduzir a biodisponibilidade da droga como resultado de hipoalbuminemia grave. Além disso, o infliximabe é perdido nas fezes no cenário de ASUC, sugerindo que um regime de indução acelerada de infliximabe ou uma dose inicial aumentada em comparação com os procedimentos padrão podem ser benéficos. No entanto, uma revisão recente de estudos retrospectivos não mostrou diferença nas taxas de colectomia ao comparar um regime de indução acelerada de infliximabe com um regime de indução padrão (ambos induzidos após 3-5 dias de tratamento com corticosteróides), embora a confusão pela gravidade da doença não possa ser excluída. Portanto, atualmente não está resolvido se o tempo e a dosagem otimizados do tratamento de resgate com infliximabe podem ser de grande importância para reduzir a necessidade de colectomias agudas e, portanto, a morbidade e mortalidade entre pacientes com ASUC. Portanto, os dados para apoiar o reconhecimento do clínico de não-responsivos aos corticosteroides no início do processo são garantidos.

Infelizmente, atualmente não há nenhuma ferramenta de ponto de atendimento objetiva, eficaz ou amigável para o paciente para identificar os não respondedores aos corticosteroides no início do processo. Um alto escore clínico, proteína C-reativa (PCR) e uma baixa albumina estão correlacionados com uma resposta inferior, mas devido aos baixos valores preditivos positivos e negativos, eles não são usados ​​rotineiramente para pré-selecionar pacientes para terapias médicas específicas. A gravidade endoscópica é preditiva para o resultado da ASUC, mas o uso de monitoramento rigoroso com endoscopia é limitado nesse cenário devido ao risco de perfuração e à necessidade de repetidas limpezas intestinais.

A ultrassonografia gastrointestinal transabdominal (GIUS) é potencialmente uma ferramenta objetiva relevante no ponto de atendimento, que pode ser usada para avaliação do resultado do tratamento em ASUC. Um estudo recente em pacientes com colite ulcerativa usando GIUS para monitorar o tratamento anti-TNFα demonstrou uma alta correlação entre alteração nos parâmetros GIUS, espessura da parede intestinal (BWT) e sinal Doppler colorido (DS), em comparação com a linha de base com resposta ao tratamento após 6 e 12 semanas . Os resultados estão de acordo com outros estudos que mostram uma correlação entre atividade endoscópica, escores de sintomas clínicos, PCR e parâmetros GIUS após 2-3 meses de tratamento. Nesse cenário, o GIUS também pode prever o resultado do tratamento após 12 a 15 meses. O ultrassom tem várias vantagens em relação a outras modalidades, pois não é invasivo e não causa dor, é facilmente repetível e disponível e não expõe o paciente à radiação. Embora alguns estudos sugiram 4 horas de jejum para diminuir o peristaltismo e o ar intraluminal, o jejum antes do exame geralmente não é necessário, tornando-o livre de preparo.

Nem todos os segmentos intestinais podem ser facilmente visualizados, o que pode ser um problema ao avaliar a extensão da doença. Especialmente o reto e a flexura colônica esquerda podem ser difíceis de visualizar e examinar com a abordagem transabdominal. A sensibilidade e especificidade relatadas combinadas para detecção de inflamação colônica é de 74% e 93% por segmento, enquanto o cólon sigmóide e o íleo terminal são fáceis de identificar e medir, mostrando um desempenho diagnóstico superior (sensibilidade 92% e especificidade 87%) em comparação à endoscopia. Não há diferença significativa na precisão diagnóstica por segmento intestinal em comparação com outras modalidades radiológicas e, nas diretrizes mais recentes da ECCO, o GIUS é recomendado como uma alternativa válida à TC ou RM.

Existem diferentes sinais de inflamação a serem observados ao examinar o intestino usando GIUS; o mais relatado e proeminente sendo o BWT. BWT em indivíduos saudáveis ​​varia entre 0,5-3,0 mm dependendo da localização anatômica. Estudos em pacientes com CU usam diferentes valores de corte, geralmente variando entre 3,0-4,0 milímetros. Há uma discussão em andamento na comunidade científica sobre valores de corte. Em geral, a sensibilidade diminui e a especificidade aumenta com um valor mais alto. A vascularização é outra medida importante e pode ser estimada com o DS e o escore de Limberg para definir a presença de alto fluxo sanguíneo; um alto fluxo sanguíneo se correlaciona bem com a inflamação. Além disso, as camadas da parede intestinal são facilmente identificadas devido à ecoestratificação no ultrassom. Essas camadas ainda estão presentes nos casos de CU leve e moderado, enquanto a estratificação pode ser perdida na CU grave. A inflamação grave também pode causar esgotamento colônico, embora esse parâmetro também possa estar correlacionado à cronicidade da condição. A gordura mesentérica inflamatória envolvendo o intestino afetado raramente é vista em pacientes com UC, mas frequentemente na doença de Crohn.

Nenhum estudo examinando a capacidade do GIUS de prever a resposta ao tratamento em pacientes com ASUC foi conduzido em um período de tempo menor que 6 semanas. Os investigadores têm dados preliminares não publicados sugerindo uma rápida alteração detectável nos parâmetros GIUS em pacientes que respondem a altas doses de corticosteroides. Se o GIUS puder ser usado como uma ferramenta objetiva no ponto de atendimento para resposta ao tratamento, pode ser útil identificar os não respondedores aos corticosteroides em um estágio inicial, proporcionando assim uma oportunidade para tratamento individual otimizado, ou seja, tratamento de resgate com infliximabe e, esperançosamente, um diminuição da taxa de morbidade e mortalidade.

Métodos e análise

Objetivos do estudo O objetivo principal é determinar se alterações precoces nos parâmetros do GIUS (BWT, vascularização, ecoestratificação, gordura mesentérica inflamatória e haustração) desde o início até 48 ± 24 horas após o início de corticosteroides intravenosos em pacientes hospitalizados com ASUC podem prever a ausência clínica de corticosteroides resposta e necessidade de tratamento biológico e/ou colectomia.

Os objetivos secundários são:

1. Determinar se as alterações nos parâmetros GIUS desde o início até o dia 6 ± 1 e 3 meses após o início dos corticosteroides intravenosos podem prever a não resposta ao tratamento e a necessidade de colectomia.
2. Identifique a potencial variabilidade interexaminador entre os investigadores e a leitura central dos parâmetros GIUS.
3. Correlacione os parâmetros GIUS com alterações na calprotectina fecal e na atividade da doença endoscópica (subpontuação endoscópica de Mayo e Índice de Gravidade Endoscópica de Colite Ulcerativa (UCEIS)) no início do estudo e 3 meses após a hospitalização.
4. Correlacione os parâmetros GIUS com mudanças nos escores clínicos (escore de Mayo e índice de atividade de colite clínica simples (SCCAI)), amostras de sangue (hemoglobina, PCR, albumina e alfa-1-antitripsina), pulso, pressão arterial, temperatura e tempo desde a última refeição 48 ± 24 horas, 6 ± 1 dias e 3 meses após a internação.
5. Examine a capacidade do GIUS de avaliar a extensão da doença em comparação com endoscopia e TC (se uma TC for realizada após uma ordenação por um médico assistente).
6. Determine os valores de corte ideais para os parâmetros GIUS para sensibilidade, especificidade e precisão ideais.

Delineamento do estudo O delineamento do estudo é um estudo observacional multicêntrico prospectivo clínico cego. Cinquenta pacientes serão incluídos e acompanhados por 12 meses. O estudo foi aprovado pelo comitê nacional dinamarquês de ética em pesquisa em saúde H-18031264 e pela agência dinamarquesa de proteção de dados VD-2018-319.

Procedimentos e visitas de acompanhamento agendadas

Os pacientes incluídos, antes do tratamento com corticosteroides intravenosos, terão as seguintes informações registradas como características basais:

• Data de nascimento, idade no diagnóstico da doença, medicação anterior e atual para DII, cirurgia intestinal anterior, extensão anterior da doença, outras doenças crônicas conhecidas, tabagismo, manifestações extraintestinais, peso e altura, sintomas (sangue e frequência de evacuações, urgência de defecação, bem-estar geral, avaliação geral do médico), história familiar de DII e infecções gastrointestinais previamente conhecidas (Clostridium difficile, Salmonella, Campylobacter jejuni, CMV, Yersinia enterocolitica ou outras).
• Subpontuação endoscópica de Mayo, UCEIS e extensão endoscópica atual da inflamação.
• Amostras de sangue (hemoglobina, PCR, albumina, alfa - 1 - antitripsina), resultados de calprotectina fecal, pulso, pressão arterial e temperatura.
• Avaliação GIUS do BWT, vascularização, ecoestratificação, gordura mesentérica inflamatória e haustração.
• Tempo desde a última refeição antes do exame GIUS. O ultrassom intestinal juntamente com amostras de sangue e registros de pulso, pressão arterial, temperatura, tempo desde a última refeição, tempo desde a primeira administração de corticosteróide intravenoso, bem como escores clínicos, serão repetidos 48 ± 24 horas, 6 ± 1 dias e 3 meses após a primeira dose de corticosteroides intravenosos. Exame endoscópico e calprotectina fecal serão repetidos após 3 meses. O resultado do tratamento (resposta ao corticosteroide, infliximabe ou colectomia) será registrado 48 ± 24 horas, 6 ± 1 dias, 3 meses e 12 meses após a primeira dose de corticosteroides intravenosos. Os resultados de eventuais tomografias ou endoscopias extras serão armazenados.

Avaliação clínica O estado da doença do paciente é monitorado durante a hospitalização usando o escore clínico de Mayo e o SCCAI. A pontuação clínica de Mayo é baseada na frequência de sangue e fezes, resultados de endoscopia de linha de base e avaliação global do médico. O SCCAI é baseado na frequência intestinal dividida por noite e dia, urgência para defecar, sangue nas fezes, bem-estar geral do paciente e características extraintestinais. A gravidade endoscópica é graduada usando o subescore endoscópico de Mayo e o UCEIS, que se baseia na gravidade do padrão vascular, presença de sangue, erosões e úlceras. A avaliação clínica e as endoscopias serão realizadas por um médico que desconhecia as medidas do GIUS. A avaliação endoscópica é baseada no pior segmento e documentada com imagens estáticas em uma unidade segura.

Avaliação e medições do GIUS Cada exame será realizado por um gastroenterologista treinado no GIUS usando o mesmo scanner de ultrassom de última geração e sonda de 9L para o mesmo paciente. A frequência da sonda estará entre 5-8 MHz. As varreduras são realizadas localizando o cólon sigmóide no local dos vasos ilíacos e, em seguida, seguidas na direção anal e oral. A parte mais grave do segmento intestinal será avaliada e documentada por imagens estáticas e arquivos cineloop e armazenados no formato DICOM em uma unidade segura. O cólon sigmóide é sempre avaliado como o principal ponto de interesse. No entanto, se o tratamento tópico tiver sido aplicado ou um segmento intestinal localizado mais oralmente tiver um BWT mais alto, esse segmento também será documentado conforme descrito acima e armazenado. As gravações do exame GIUS serão submetidas a leitura central por um especialista GIUS independente, cego para as varreduras originais. O jejum não será exigido, mas o tempo decorrido desde a última refeição do paciente será registrado. O examinador GIUS não terá conhecimento sobre o estado da doença do paciente (resultados de amostras de sangue e fezes, pontuações clínicas ou atividade endoscópica).

• BWT é medido no segmento mais grave (maior BWT) usando o valor médio de quatro medições com um decimal (duas varreduras longitudinais, com mais de 1 cm de distância e duas varreduras transversais, que podem estar na mesma imagem, mas em diferentes quadrantes). Um valor BWT < 3,0 mm é considerado sem inflamação e ≥ 3,0 mm é considerado doença ativa.

Nos segmentos com BWT ≥ 3,0 mm, a vascularização será classificada por meio de Doppler colorido e escore de Limberg modificado, bem como ecoestratificação e eventual presença de gordura mesentérica inflamatória e ausência de haustração.

• A vascularização é medida tanto no plano transversal quanto no plano longitudinal. A vascularização patológica é definida como um escore de Limberg modificado > 1 e a vascularização normal é definida como ≤ 1. Sem sinal, 0 pontos; pixels mínimos, 1 ponto; aumento do sinal doppler limitado à parede, 2 pontos; e se o sinal for significativo tanto na parede quanto no mesentério, 3 pontos.
• A ecoestratificação normal é medida em um plano longitudinal e definida como 3-5 camadas de eco em cada parede intestinal (mucosa, submucosa, lâmina muscular) e será caracterizada como 1. normal/preservada, 2. incerta, 3. ruptura focal < 3 cm ou 4. ruptura extensa ≥ 3 cm.
• A gordura mesentérica inflamatória será definida como uma massa de aparência brilhante envolvendo ou envolvendo o intestino, geralmente mais brilhante e mais homogênea do que a gordura intra-abdominal normal em obesos; caracterizado como 1. ausente, 2. incerto ou 3. presente.
• A haustração será definida como 1. presente (normal), 2. incerta ou 3. ausente.

Seleção do centro O estudo foi elaborado por pesquisadores líderes em DII e especialistas em ultrassom intestinal treinados no Departamento de Gastroenterologia do Hospital Herlev, na Dinamarca. A clínica de DII no Hospital Herlev é um dos maiores centros clínicos e acadêmicos de DII na Dinamarca e um centro de treinamento internacional para GIUS. O recrutamento e o exame dos pacientes serão realizados nos departamentos gastroenterológicos dos hospitais universitários de Herlev, Aarhus, Vejle e Hvidovre. Todos os gastroenterologistas do GIUS envolvidos no estudo se reúnem e treinam juntos para tornar os procedimentos idênticos e padronizados antes da inclusão do paciente.

Cálculo do tamanho da amostra O tamanho da amostra foi calculado para ser capaz de detectar uma diminuição de 0,7 vezes na espessura da parede intestinal com um desvio padrão comum (sigma) de 30% e um poder desejado de 80% para determinar uma diferença estatisticamente significativa (α = 0,05, teste bilateral). O tamanho amostral estimado é de 17 sujeitos em cada grupo (respondedores/não respondedores). Os investigadores pretendem incluir 20 pacientes com CU em cada grupo e, como se espera que 40% não respondam aos esteróides, o objetivo geral é incluir 50 pacientes. Nosso departamento atualmente admite 3-5 pacientes/mês com ASUC. Junto com os demais departamentos, o prazo estimado de inclusão é de 15 meses.

Análise estatística Os dados clínicos serão inseridos em um sistema de captura de dados validado fornecido pela Região da Capital Dinamarquesa. O sistema de dados incluirá proteção por senha e verificações internas de qualidade, como verificações automáticas de intervalo, para identificar dados que pareçam inconsistentes, incompletos ou imprecisos. Dados descritivos serão fornecidos para todos os resultados (tabela 2) de acordo com o tipo de dados; número de pacientes, média, DP (para dados de intervalo), mediana 25% e quartis de 75% (para dados ordinais). Distribuições de frequência (absoluta e relativa) serão fornecidas para dados categóricos. Os valores p bilaterais serão apresentados ao longo. O gerenciamento e análise dos dados serão realizados usando REDCap e SPSS.

Análise de desfecho primário Os pacientes serão divididos em respondedores a esteróides e não respondedores a esteróides e comparados aos parâmetros GIUS (BWT, escore de Limberg modificado, ecoestratificação, gordura mesentérica inflamatória e haustração na linha de base até 48 ± 24 horas) usando estatísticas não paramétricas (Mann- teste de Whitney e Wilcoxon) e tempo para os pontos finais por estatísticas de sobrevivência (Kaplan Meier).

Análise de endpoints secundários Os mesmos testes estatísticos usados ​​para a análise de endpoints primários serão aplicados para prever respondedores versus não respondedores ao longo do período de observação. Medições do GIUS no início do estudo em comparação com 6 ± 1 dias e 3 meses, com acompanhamento de 12 meses. A variabilidade entre avaliadores GIUS entre examinadores GIUS e revisor será calculada como valores de kappa, co-eficiência de correlação interclasse e limites de concordância para variáveis ​​contínuas. A correlação entre as medidas do GIUS e as variáveis ​​endoscópicas será avaliada por meio do coeficiente de correlação de Spearman, regressão logística múltipla e análises das características operacionais do receptor (ROC). Uma análise ROC adicional será realizada para determinar os melhores valores de corte para os parâmetros GIUS para sensibilidade, especificidade e precisão ideais.

Variáveis ​​associadas com medições GIUS não respondedoras e respondedoras (PCR, Hemoglobina, Albumina, alfa-1-antitripsina, escore clínico de Mayo, SCCAI, pulso, pressão arterial, temperatura, tempo desde a última refeição e calprotectina fecal) serão avaliadas com análises univariadas . Aqueles que atingirem um valor de p < 0,2 serão incluídos em uma análise de regressão logística multivariada.

Discussão Há uma necessidade não atendida de uma modalidade confiável, fácil, não invasiva e segura para avaliar repetidamente a resposta ao tratamento em pacientes admitidos com ASUC. O GIUS apresenta-se como tal modalidade e os investigadores levantam a hipótese de que, dentro de 48 horas após o tratamento com corticosteroides, o GIUS tem o potencial de identificar não respondedores aos esteroides. Isso não foi investigado anteriormente. Uma identificação precoce permite uma decisão de tratamento acelerada em pacientes com ASUC resistentes a esteróides e, portanto, uma diminuição potencial na necessidade de colectomias agudas. Para atingir esse objetivo, os investigadores primeiro precisam validar o GIUS como uma ferramenta de ponto de atendimento para prever o resultado do tratamento em pacientes com ASUC.

Ética e divulgação De acordo com a declaração Helsinki V e o comitê de ética da Região da Capital da Dinamarca, a inscrição no estudo é baseada no consentimento informado voluntário por escrito. Todos os pacientes podem, a qualquer momento, retirar sua participação sem qualquer alteração no cuidado ou tratamento padrão. Informações escritas sobre o projeto garantirão ao paciente o conhecimento de seus direitos. O ultrassom é um exame seguro e amigável ao paciente, sem quaisquer efeitos colaterais, danos ou radiação para o paciente. O estudo contribuirá para um novo campo parcialmente inexplorado com promessas de melhorar o monitoramento da atividade da doença e, consequentemente, uma intervenção terapêutica mais racional e oportuna e diminuição da morbidade e mortalidade. Os resultados serão publicados em revistas internacionais e divulgados em conferências internacionais.