Ocena ultrasonograficzna pacjentów z ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego przyjętych do dożylnych kortykosteroidów i kwalifikujących się do leczenia ratunkowego infliksymabem; protokół prospektywnego badania obserwacyjnego zaślepionego przez klinicystę. (SUCCES)

Wstęp

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) jest przewlekłą chorobą zapalną jelit (IBD), zwykle rozpoznawaną między 15 a 40 rokiem życia i charakteryzującą się zapaleniem błony śluzowej okrężnicy i owrzodzeniami. Te zmiany błony śluzowej prowadzą do krwawej biegunki, aw ciężkich przypadkach do gorączki, anemii, utraty wagi i śmierci, jeśli nie są odpowiednio leczone. Stan wymaga natychmiastowego leczenia immunosupresyjnego i monitorowania. Aby scharakteryzować ciężkość choroby i podjąć decyzje dotyczące leczenia, klinicyści zazwyczaj stosują kombinację ocen klinicznych opartych na objawach pacjentów, endoskopowych systemów punktacji opartych na endoskopowych ocenach wyglądu błony śluzowej stopnia zaawansowania choroby oraz markerach stanu zapalnego we krwi i stolcu.

U większości pacjentów przebieg choroby jest łagodny do umiarkowanego, z różnymi okresami aktywności i remisji. Jednak 15-25% doświadczy zaostrzenia ostrego ciężkiego UC (ASUC), stanu charakteryzującego się rozległymi i głębokimi owrzodzeniami w badaniu endoskopowym w połączeniu z wysokim stopniem ciężkości klinicznej. Ze względu na ryzyko perforacji ściany jelita chorzy ci są zwykle przyjmowani na oddział szpitalny w celu intensywnego monitorowania i leczenia zachowawczego. Terapia medyczna ostatecznie ma na celu uniknięcie ostrej kolektomii, procedury, która nadal wiąże się z 30-dniową śmiertelnością na poziomie 5%, czyli wyższą w porównaniu z planową operacją (OR 1,82; CI 95% 1,19 - 2,62). Terapia początkowa jest dobrze ugruntowana i składa się z dożylnych kortykosteroidów, które we wczesnych badaniach klinicznych radykalnie poprawiły wynik choroby, zmniejszając śmiertelność z 24 do 7%. Niestety, nawet dzisiaj 30-50% pacjentów z ASUC nie reaguje na wstępne leczenie kortykosteroidami iw związku z tym kwalifikuje się do leczenia ratunkowego, jeśli operacja nie jest nieuchronna.

W związku z tym osoby z pierwotnym brakiem odpowiedzi na dożylne kortykosteroidy w dużych dawkach są zwykle przestawiane na infliksymab (lub w niektórych ośrodkach cyklosporynę) po 5-7 dniach, jeśli ostra kolektomia nie jest konieczna. Infliksymab jest przeciwciałem przeciw czynnikowi martwicy nowotworu (TNF) alfa, które blokuje TNFα, kluczowy mediator stanu zapalnego w UC, i okazał się skuteczny w UC opornym na kortykosteroidy, zmniejszając ryzyko ostrej kolektomii z 58% do 29%.

Pomimo postępów w leczeniu ASUC nadal wiąże się z 10% ryzykiem ostrej kolektomii. Dalsza poprawa terapii medycznej i strategii jest zatem wysoce uzasadniona. Zmniejszenie stężenia albumin w surowicy jest związane ze zwiększonym klirensem infliksymabu i sugeruje się, że odroczenie leczenia infliksymabem w ASUC może zmniejszyć biodostępność leku w wyniku ciężkiej hipoalbuminemii. Ponadto infliksymab jest wydalany z kałem w przebiegu ASUC, co sugeruje, że korzystny może być przyspieszony schemat indukcji infliksymabu lub zwiększona dawka początkowa w porównaniu ze standardowymi procedurami. Jednak niedawny przegląd badań retrospektywnych nie wykazał różnic w odsetku kolektomii przy porównaniu schematu przyspieszonej indukcji infliksymabem ze standardowym schematem indukcji (oba indukowane po 3-5 dniach leczenia kortykosteroidami), chociaż nie można wykluczyć wpływu ciężkości choroby. W związku z tym obecnie nierozstrzygnięte jest, czy zoptymalizowany czas i dawkowanie leczenia ratunkowego infliksymabem może mieć istotne znaczenie dla zmniejszenia konieczności ostrych kolektomii, a tym samym chorobowości i śmiertelności wśród pacjentów z ASUC. Dlatego uzasadnione są dane wspierające rozpoznanie przez klinicystę osób niereagujących na kortykosteroidy na wczesnym etapie procesu.

Niestety obecnie nie ma przyjaznego dla pacjenta, skutecznego ani obiektywnego narzędzia umożliwiającego identyfikację pacjentów niereagujących na kortykosteroidy na wczesnym etapie procesu. Wysoki wynik kliniczny, białko C-reaktywne (CRP) i niski poziom albuminy są skorelowane z gorszą odpowiedzią, ale ze względu na słabe dodatnie i ujemne wartości predykcyjne nie są rutynowo stosowane do wstępnej selekcji pacjentów do określonych terapii medycznych. Ciężkość endoskopii jest prognostyczna dla wyniku ASUC, ale stosowanie ścisłego monitorowania z endoskopią jest w tym przypadku ograniczone ze względu na ryzyko perforacji i konieczność wielokrotnego oczyszczania jelita.

Przezbrzuszna ultrasonografia przewodu pokarmowego (GIUS) jest potencjalnie istotnym obiektywnym narzędziem w miejscu opieki, które można wykorzystać do oceny wyników leczenia w ASUC. Niedawne badanie z udziałem pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego z wykorzystaniem GIUS do monitorowania leczenia anty-TNFα wykazało silną korelację między zmianą parametrów GIUS, grubością ściany jelita (BWT) i sygnałem kolorowego Dopplera (DS) w porównaniu z wartością wyjściową z odpowiedzią na leczenie po 6 i 12 tygodniach . Wyniki są zgodne z innymi badaniami wykazującymi korelację między aktywnością endoskopową, oceną objawów klinicznych, parametrami CRP i GIUS po 2-3 miesiącach leczenia. W tym ustawieniu GIUS może również przewidzieć wynik leczenia po 12-15 miesiącach. Ultradźwięki mają kilka zalet w porównaniu z innymi metodami, ponieważ są nieinwazyjne i nie powodują bólu, są łatwo powtarzalne i dostępne oraz nie narażają pacjenta na promieniowanie. Chociaż niektóre badania sugerują 4-godzinny post w celu zmniejszenia perystaltyki i powietrza w świetle jelita, post przed badaniem na ogół nie jest konieczny, dzięki czemu nie wymaga przygotowania.

Nie wszystkie odcinki jelita można łatwo uwidocznić, co może stanowić problem przy ocenie stopnia zaawansowania choroby. Szczególnie odbytnica i lewy zagięcie okrężnicy mogą być trudne do uwidocznienia i zbadania z dostępu przezbrzusznego. Zgłoszona łączna czułość i swoistość wykrywania zapalenia okrężnicy wynosi 74% i 93% na segment, podczas gdy okrężnica esowata i końcowe jelito kręte są łatwe do zidentyfikowania i zmierzenia, wykazując wyższą skuteczność diagnostyczną (czułość 92% i swoistość 87%) w porównaniu do endoskopii. Nie ma znaczącej różnicy w dokładności diagnostycznej na odcinku jelita w porównaniu z innymi metodami radiologicznymi, aw najnowszych wytycznych ECCO zaleca się GIUS jako ważną alternatywę dla CT lub MR.

Istnieją różne oznaki stanu zapalnego, na które należy zwrócić uwagę podczas badania jelita za pomocą GIUS; najczęściej zgłaszanym i wyróżniającym się jest BWT. BWT u osób zdrowych mieści się w zakresie 0,5-3,0 mm w zależności od lokalizacji anatomicznej. W badaniach pacjentów z WZJG stosuje się różne wartości odcięcia, zwykle w zakresie 3,0-4,0 mm. W środowisku naukowym trwa dyskusja na temat wartości granicznych. Ogólnie rzecz biorąc, czułość maleje, a specyficzność wzrasta wraz z wyższą wartością. Unaczynienie to kolejna ważna miara, którą można oszacować za pomocą DS i wyniku Limberga, aby określić obecność wysokiego przepływu krwi; wysoki przepływ krwi dobrze koreluje ze stanem zapalnym. Ponadto warstwy ściany jelita można łatwo zidentyfikować dzięki stratyfikacji echa w ultradźwiękach. Warstwy te są nadal obecne w przypadkach łagodnego i umiarkowanego UC, podczas gdy stratyfikację można utracić w przypadku ciężkiego UC. Ciężkie zapalenie może również powodować wyczerpanie okrężnicy, chociaż ten parametr może również korelować z przewlekłością choroby. Zapalny tłuszcz krezkowy owinięty wokół dotkniętego jelita jest rzadko obserwowany u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, ale często w chorobie Leśniowskiego-Crohna.

Żadne badanie oceniające zdolność GIUS do przewidywania odpowiedzi na leczenie u pacjentów z ASUC nie zostało przeprowadzone w krótszym czasie niż 6 tygodni. Badacze dysponują nieopublikowanymi wstępnymi danymi sugerującymi szybką wykrywalną zmianę parametrów GIUS u pacjentów reagujących na kortykosteroidy w dużych dawkach. Jeśli GIUS może być używany jako obiektywne narzędzie w punkcie opieki do oceny odpowiedzi na leczenie, może być przydatne wczesne wykrywanie pacjentów niereagujących na kortykosteroidy, dając w ten sposób możliwość zoptymalizowania indywidualnego leczenia, tj. spadek zachorowalności i śmiertelności.

Metody i analiza

Cele badania Głównym celem jest ustalenie, czy wczesne zmiany parametrów GIUS (BWT, unaczynienie, echostratyfikacja, zapalny tłuszcz krezkowy i haustracja) od wartości wyjściowych do 48 ± 24 godzin po rozpoczęciu dożylnego podawania kortykosteroidów u hospitalizowanych pacjentów z ASUC mogą przewidywać kliniczną niewydolność kortykosteroidów odpowiedź i konieczność leczenia biologicznego i/lub kolektomii.

Cele drugorzędne to:

1. Ustal, czy zmiany parametrów GIUS od wartości wyjściowych do dnia 6 ± 1 i 3 miesiące po rozpoczęciu dożylnego podawania kortykosteroidów mogą przewidywać brak odpowiedzi na leczenie i potrzebę kolektomii.
2. Zidentyfikuj potencjalną zmienność między badaczami i centralny odczyt parametrów GIUS.
3. Skorelować parametry GIUS ze zmianami kalprotektyny w kale i aktywnością choroby endoskopowej (podpunkt endoskopowy Mayo i endoskopowy wskaźnik ciężkości wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (UCEIS)) na początku badania i 3 miesiące po hospitalizacji.
4. Skoreluj parametry GIUS ze zmianami wyników klinicznych (wynik Mayo i prosty kliniczny wskaźnik aktywności zapalenia jelita grubego (SCCAI)), próbki krwi (hemoglobina, CRP, albumina i alfa-1-antytrypsyna), puls, ciśnienie krwi, temperatura i czas od ostatniego posiłku o 48 ± 24 godzin, 6 ± 1 dni i 3 miesiące po hospitalizacji.
5. Zbadaj zdolność GIUS do oceny rozległości choroby w porównaniu z endoskopią i tomografią komputerową (jeśli tomografia komputerowa jest wykonywana po zaleceniu przez lekarza prowadzącego).
6. Określ idealne wartości odcięcia dla parametrów GIUS, aby uzyskać optymalną czułość, specyficzność i dokładność.

Projekt badania Projekt badania to prospektywne wieloośrodkowe badanie obserwacyjne z zaślepieniem klinicysty. Pięćdziesięciu pacjentów zostanie włączonych i obserwowanych przez 12 miesięcy. Badanie zostało zatwierdzone przez duńską krajową komisję ds. etyki badań nad zdrowiem H-18031264 oraz duńską agencję ochrony danych VD-2018-319.

Procedury i zaplanowane wizyty kontrolne

Pacjenci włączeni do badania będą mieli przed dożylnym leczeniem kortykosteroidami następujące informacje zarejestrowane jako charakterystyka wyjściowa:

• Data urodzenia, wiek w momencie rozpoznania choroby, poprzednie i obecne leki na nieswoiste zapalenia jelit, przebyta operacja jelit, wcześniejszy stopień choroby, inne znane choroby przewlekłe, palenie tytoniu, objawy pozajelitowe, waga i wzrost, objawy (krew i częstość wypróżnień, parcie na mocz) wypróżnień, ogólny stan zdrowia, ogólna ocena lekarza), wywiad rodzinny w kierunku nieswoistych zapaleń jelit oraz wcześniej stwierdzonych infekcji przewodu pokarmowego (Clostridium difficile, Salmonella, Campylobacter jejuni, CMV, Yersinia enterocolitica lub inne).
• Podpunkt endoskopowy Mayo, UCEIS i obecny endoskopowy stopień zapalenia.
• Próbki krwi (hemoglobina, CRP, albumina, alfa-1-antytrypsyna), wyniki kalprotektyny w kale, tętno, ciśnienie i temperatura.
• Ocena GIUS BWT, unaczynienia, echostratyfikacji, zapalnego tłuszczu krezkowego i haustracji.
• Czas od ostatniego posiłku przed badaniem GIUS. USG jelit wraz z próbkami krwi i zapisem tętna, ciśnienia krwi, temperatury, czasu od ostatniego posiłku, czasu od pierwszego dożylnego podania kortykosteroidów oraz ocen klinicznych zostanie powtórzone po 48 ± 24 godzinach, 6 ± 1 dniu i 3 miesiącach po pierwszą dawkę dożylnych kortykosteroidów. Badanie endoskopowe i kalprotektyna w kale zostaną powtórzone po 3 miesiącach. Wynik leczenia (odpowiedź na kortykosteroid, infliksymab lub kolektomię) zostanie zarejestrowany po 48 ± 24 godzinach, 6 ± 1 dniu, 3 miesiącach i 12 miesiącach po pierwszej dawce dożylnych kortykosteroidów. Wyniki ewentualnych tomografii komputerowej lub dodatkowych endoskopii zostaną zapisane.

Ocena kliniczna Stan choroby pacjenta jest monitorowany podczas hospitalizacji za pomocą skali klinicznej Mayo i SCCAI. Ocena kliniczna Mayo opiera się na częstości krwi i stolca, wyjściowych wynikach endoskopii i ogólnej ocenie lekarza. SCCAI opiera się na częstości wypróżnień podzielonej na noc i dzień, pilności wypróżnień, krwi w stolcu, ogólnym samopoczuciu pacjenta i cechach pozajelitowych. Nasilenie endoskopowe ocenia się za pomocą podskali endoskopowej Mayo i UCEIS, która opiera się na ciężkości układu naczyniowego, obecności krwi, nadżerek i owrzodzeń. Ocenę kliniczną i endoskopię przeprowadzi lekarz nie znający pomiarów GIUS. Ocena endoskopowa opiera się na najgorszym segmencie i jest dokumentowana nieruchomymi obrazami na bezpiecznym dysku.

Ocena i pomiary GIUS Każde badanie zostanie przeprowadzone przez wyszkolonego gastroenterologa GIUS przy użyciu tego samego ultrasonografu wysokiej klasy i sondy 9L dla tego samego pacjenta. Częstotliwość sondy będzie między 5-8 MHz. Skany wykonuje się poprzez zlokalizowanie esicy w miejscu naczyń biodrowych, a następnie śledzenie zarówno w kierunku odbytu, jak i jamy ustnej. Najpoważniejsza część odcinka jelita zostanie oceniona i udokumentowana za pomocą nieruchomych obrazów i plików cineloop oraz zapisanych w formacie DICOM na bezpiecznym dysku. Okrężnica esowata jest zawsze oceniana jako główny punkt zainteresowania. Jednakże, jeśli zastosowano leczenie miejscowe lub odcinek jelita położony bardziej w jamie ustnej ma wyższą BWT, ten odcinek również zostanie udokumentowany jak powyżej i przechowywany. Nagrania z badań GIUS zostaną poddane centralnemu odczytowi przez niezależnego specjalistę GIUS, który nie zna oryginalnych skanów. Post nie będzie wymagany, ale rejestrowany będzie czas, jaki upłynął od ostatniego posiłku pacjenta. Badacz GIUS nie będzie miał wiedzy na temat stanu choroby pacjenta (wyników próbek krwi i kału, wyników klinicznych czy aktywności endoskopowej).

• BWT mierzy się w najcięższym segmencie (największym BWT) przy użyciu średniej wartości z czterech pomiarów z dokładnością do jednego miejsca po przecinku (dwa skany podłużne, oddalone od siebie o więcej niż 1 cm i dwa skany przekrojowe, które mogą znajdować się na tym samym obrazie, ale w różne ćwiartki). Wartość BWT < 3,0 mm uważa się za brak stanu zapalnego, a ≥ 3,0 mm za aktywną chorobę.

W segmentach o BWT ≥ 3,0 mm unaczynienie zostanie sklasyfikowane za pomocą kolorowego Dopplera i zmodyfikowanej skali Limberga, a także echostratyfikacji i ewentualnej obecności zapalnego tłuszczu krezkowego i braku haustracji.

• Unaczynienie mierzy się zarówno w płaszczyźnie przekroju poprzecznego, jak i wzdłużnej. Patologiczne unaczynienie definiuje się jako zmodyfikowany wynik Limberga > 1, a unaczynienie prawidłowe jako ≤ 1. Brak sygnału, 0 punktów; minimalna liczba pikseli, 1 punkt; zwiększony sygnał dopplerowski ograniczony do ściany, 2 punkty; a jeśli sygnał jest znaczący zarówno w ścianie, jak iw krezce, 3 punkty.
• Normalna echostratyfikacja jest mierzona w płaszczyźnie podłużnej i definiowana jako 3-5 warstw echa w każdej ścianie jelita (błona śluzowa, warstwa podśluzowa, blaszka mięśniowa) i będzie charakteryzowana jako 1. prawidłowa/zachowana, 2. niepewna, 3. przerwanie ogniskowe < 3 cm lub 4. rozległe przerwanie ≥ 3 cm.
• Zapalny tłuszcz krezkowy będzie definiowany jako jasno wyglądająca masa otaczająca lub zawijająca jelito, zwykle jaśniejsza i bardziej jednorodna niż normalny tłuszcz wewnątrzbrzuszny u osób otyłych; scharakteryzowane jako 1. nieobecne, 2. niepewne lub 3. obecne.
• Haustration zostanie zdefiniowany jako 1. obecny (normalny), 2. niepewny lub 3. nieobecny.

Wybór ośrodka Badanie zostało opracowane przez wiodących badaczy zajmujących się nieswoistymi zapaleniami jelit oraz przeszkolonych ekspertów USG jelit na Oddziale Gastroenterologii Szpitala Herlev w Danii. Klinika IBD w szpitalu Herlev jest jednym z największych klinicznych i akademickich ośrodków IBD w Danii oraz międzynarodowym centrum szkoleniowym dla GIUS. Rekrutacja i badanie pacjentów będą prowadzone na oddziałach gastroenterologicznych szpitali uniwersyteckich w Herlev, Aarhus, Vejle i Hvidovre. Wszyscy gastroenterolodzy GIUS zaangażowani w badanie spotykają się i szkolą razem, aby procedury były identyczne i ustandaryzowane przed włączeniem pacjentów.

Obliczanie wielkości próby Wielkość próby została obliczona tak, aby umożliwić wykrycie 0,7-krotnego zmniejszenia grubości ściany jelita przy wspólnym odchyleniu standardowym (sigma) wynoszącym 30 % i pożądanej mocy 80 % w celu określenia statystycznie istotnej różnicy (α = 0,05, test dwustronny). Szacunkowa wielkość próby to 17 osób w każdej grupie (odpowiadający/niereagujący). Celem badaczy jest włączenie do każdej grupy 20 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, a ponieważ oczekuje się, że 40% z nich nie będzie reagować na steroidy, ogólnym celem jest włączenie 50 pacjentów. Nasz oddział przyjmuje obecnie 3-5 pacjentów miesięcznie z ASUC. Wraz z innymi działami szacowany okres włączenia wynosi 15 miesięcy.

Analiza statystyczna Dane kliniczne zostaną wprowadzone do zatwierdzonego systemu zbierania danych dostarczonego przez Duński Region Stołeczny. System danych będzie obejmował ochronę hasłem i wewnętrzne kontrole jakości, takie jak automatyczne kontrole zakresu, w celu identyfikacji danych, które wydają się niespójne, niekompletne lub niedokładne. Dane opisowe zostaną dostarczone dla wszystkich wyników (tabela 2) zgodnie z typem danych; liczba pacjentów, średnia, SD (dla danych przedziałowych), mediana 25% i 75% kwartyle (dla danych porządkowych). Dla danych kategorycznych zostaną podane rozkłady częstości (bezwzględne i względne). Dwustronne wartości p będą prezentowane w całym tekście. Zarządzanie danymi i analiza będą wykonywane przy użyciu REDCap i SPSS.

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego Pacjenci zostaną podzieleni na odpowiadających na steroidy i niereagujących na steroidy pacjentów, a następnie porównani z parametrami GIUS (BWT, zmodyfikowana skala Limberga, echostratyfikacja, zapalny tłuszcz krezkowy i haustracja na początku badania do 48 ± 24 godzin) przy użyciu statystyk nieparametrycznych (Mann- test Whitneya i Wilcoxona) oraz czas do punktów końcowych według statystyk przeżycia (Kaplan Meier).

Analiza drugorzędowych punktów końcowych Te same testy statystyczne, które zastosowano do analizy pierwszorzędowych punktów końcowych, zostaną zastosowane do przewidywania odpowiedzi na leczenie w porównaniu z osobami niereagującymi w całym okresie obserwacji. Pomiary GIUS na początku badania w porównaniu do 6 ± 1 dni i 3 miesięcy, z kontynuacją po 12 miesiącach. Zmienność międzygatunkowa GIUS między egzaminatorami GIUS a korektorem zostanie obliczona jako wartości kappa, współczynnik korelacji międzyklasowej i granice zgodności dla zmiennych ciągłych. Korelacja między pomiarami GIUS a zmiennymi endoskopowymi zostanie oceniona przy użyciu współczynnika korelacji rang Spearmana, wielokrotnej regresji logistycznej i analiz charakterystyk operacyjnych odbiornika (ROC). Zostaną przeprowadzone dodatkowe analizy ROC w celu określenia najlepszych wartości odcięcia dla parametrów GIUS dla optymalnej czułości, swoistości i dokładności.

Zmienne związane z pomiarami GIUS osób niereagujących i odpowiadających (CRP, hemoglobina, albumina, alfa-1-antytrypsyna, ocena kliniczna Mayo, SCCAI, tętno, ciśnienie krwi, temperatura, czas od ostatniego posiłku i kalprotektyna w kale) zostaną ocenione za pomocą analiz jednoczynnikowych . Ci, którzy osiągną wartość p < 0,2, zostaną włączeni do wielowymiarowej analizy regresji logistycznej.

Dyskusja Istnieje niezaspokojona potrzeba opracowania niezawodnej, łatwej, nieinwazyjnej i bezpiecznej metody umożliwiającej wielokrotną ocenę odpowiedzi na leczenie u pacjentów przyjmowanych z ASUC. GIUS przedstawia się jako taka metoda, a badacze stawiają hipotezę, że w ciągu 48 godzin po leczeniu kortykosteroidami GIUS może zidentyfikować osoby niereagujące na steroidy. Nie było to wcześniej badane. Wczesna identyfikacja pozwala na przyspieszenie decyzji o leczeniu u pacjentów z ASUC opornym na steroidy, a tym samym na potencjalne zmniejszenie konieczności ostrych kolektomii. Aby osiągnąć ten cel, badacze muszą najpierw zweryfikować GIUS jako narzędzie do przewidywania wyników leczenia pacjentów z ASUC.

Etyka i rozpowszechnianie Zgodnie z Deklaracją Helsinki V i komisją ds. etyki Regionu Stołecznego Danii, przyjęcie do badania odbywa się na podstawie dobrowolnej świadomej pisemnej zgody. Wszyscy pacjenci mogą w dowolnym momencie wycofać swój udział bez żadnych zmian w standardowej opiece lub leczeniu. Pisemna informacja o projekcie zapewni pacjentom wiedzę o ich prawach. Ultradźwięki to bezpieczne i przyjazne pacjentowi badanie bez skutków ubocznych, uszkodzeń czy promieniowania dla pacjenta. Badanie wniesie wkład w nową, częściowo niezbadaną dziedzinę z obietnicą poprawy monitorowania aktywności choroby, aw konsekwencji bardziej racjonalnej i terminowej interwencji leczniczej oraz zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności. Wyniki zostaną opublikowane w międzynarodowych czasopismach i rozpowszechnione na międzynarodowych konferencjach.