Evaluación ecográfica en pacientes con colitis ulcerosa severa ingresados ​​para corticosteroides intravenosos y elegibles para terapia de rescate con infliximab; un protocolo de estudio observacional cegado por un médico prospectivo. (SUCCES)

Introducción

La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria intestinal (EII) crónica, que normalmente se diagnostica entre los 15 y los 40 años y se caracteriza por inflamación y ulceraciones de la mucosa colónica. Estos cambios en la mucosa provocan diarrea sanguinolenta y, en casos graves, fiebre, anemia, pérdida de peso y muerte si no se tratan adecuadamente. La afección requiere tratamiento inmunosupresor inmediato y vigilancia. Para caracterizar la gravedad de la enfermedad y orientar las decisiones de tratamiento, los médicos suelen utilizar una combinación de puntuaciones clínicas basadas en los síntomas de los pacientes, sistemas de puntuación endoscópica basados ​​en la apariencia de la mucosa, evaluaciones endoscópicas de la extensión de la enfermedad y marcadores de inflamación en sangre y heces.

La mayoría de los pacientes experimentan un curso de la enfermedad de leve a moderado con períodos variables de actividad y remisión. Sin embargo, entre el 15 y el 25 % experimentará un brote de CU grave aguda (ASUC), una afección caracterizada por ulceraciones extensas y profundas en la endoscopia combinada con una puntuación clínica alta de gravedad. Debido al riesgo de perforación de la pared intestinal, estos pacientes suelen ingresar en la sala del hospital para un control intensivo y tratamiento médico. El tratamiento médico tiene como objetivo último evitar la colectomía aguda, procedimiento que aún conlleva una tasa de mortalidad a los 30 días del 5 %, superior a la de la cirugía electiva (OR 1,82; IC 95 % 1,19 - 2,62). La terapia inicial está bien establecida y consiste en corticosteroides intravenosos, que en los primeros ensayos clínicos mejoraron drásticamente el resultado de la enfermedad al reducir la tasa de mortalidad del 24 al 7 %. Desafortunadamente, incluso hoy en día, entre el 30 y el 50 % de los pacientes con ASUC no responden al tratamiento inicial con corticosteroides y, por lo tanto, son elegibles para un tratamiento médico de rescate si la cirugía no es inminente.

En consecuencia, las personas que no responden primariamente a las dosis altas de corticosteroides intravenosos suelen cambiar a infliximab (o, en ciertos centros, a ciclosporina) después de 5 a 7 días, si no es necesaria una colectomía aguda. Infliximab es un anticuerpo anti-factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, que bloquea el TNFα, un mediador inflamatorio clave en la CU, y ha demostrado su eficacia en la CU resistente a los corticosteroides reduciendo el riesgo de colectomía aguda del 58 % al 29 %.

A pesar de los avances en el tratamiento médico, la ASUC aún conlleva un 10 % de riesgo de colectomía aguda. Por lo tanto, está muy justificada una mejora adicional en la terapia y la estrategia médicas. Una disminución de la albúmina sérica se asocia con un aumento del aclaramiento de infliximab, y se ha sugerido que la postergación del tratamiento con infliximab en ASUC podría reducir la biodisponibilidad del fármaco como resultado de una hipoalbuminemia grave. Además, el infliximab se pierde en las heces en el contexto de ASUC, lo que sugiere que podría ser beneficioso un régimen de inducción acelerado de infliximab o una dosis inicial mayor en comparación con los procedimientos estándar. Sin embargo, una revisión reciente de estudios retrospectivos no mostró diferencias en las tasas de colectomía al comparar un régimen de inducción acelerado con infliximab con un régimen de inducción estándar (ambos inducidos después de 3 a 5 días de tratamiento con corticosteroides), aunque no se puede excluir la confusión por la gravedad de la enfermedad. Por lo tanto, actualmente no está resuelto si el momento y la dosificación optimizados del tratamiento de rescate con infliximab podrían ser de gran importancia para reducir la necesidad de colectomías agudas y, por lo tanto, la morbilidad y la mortalidad entre los pacientes con ASUC. Por lo tanto, se justifican los datos para respaldar el reconocimiento por parte del médico de los pacientes que no responden a los corticosteroides en una etapa temprana del proceso.

Desafortunadamente, actualmente no existe una herramienta de punto de atención fácil de usar para el paciente, efectiva u objetiva para identificar a los pacientes que no responden a los corticosteroides en una etapa temprana del proceso. Una puntuación clínica alta, proteína C reactiva (PCR) y albúmina baja se correlacionan con una respuesta inferior, pero debido a los valores predictivos positivos y negativos deficientes, no se utilizan de forma rutinaria para preseleccionar pacientes para terapias médicas específicas. La gravedad endoscópica es predictiva del resultado de ASUC, pero el uso de una estrecha vigilancia con endoscopia está limitado en este contexto debido al riesgo de perforación y la necesidad de limpieza intestinal repetida.

La ecografía gastrointestinal transabdominal (GIUS) es potencialmente una herramienta objetiva relevante en el punto de atención, que podría usarse para la evaluación del resultado del tratamiento en ASUC. Un estudio reciente en pacientes con colitis ulcerosa que utilizaron GIUS para monitorear el tratamiento anti-TNFα demostró una alta correlación entre el cambio en los parámetros de GIUS, el grosor de la pared intestinal (BWT) y la señal Doppler color (DS), en comparación con la línea de base con la respuesta al tratamiento después de 6 y 12 semanas. . Los resultados están de acuerdo con otros estudios que muestran una correlación entre la actividad endoscópica, las puntuaciones de los síntomas clínicos, los parámetros CRP y GIUS después de 2-3 meses de tratamiento. En este contexto, GIUS también puede predecir el resultado del tratamiento después de 12 a 15 meses. El ultrasonido tiene varias ventajas en comparación con otras modalidades, ya que no es invasivo y no causa dolor, es fácilmente repetible y está disponible y no expone al paciente a la radiación. Aunque algunos estudios sugieren 4 horas de ayuno para disminuir el peristaltismo y el aire intraluminal, generalmente no es necesario el ayuno antes del examen, lo que lo hace libre de preparación.

No todos los segmentos intestinales se pueden visualizar fácilmente, lo que puede ser un problema al evaluar la extensión de la enfermedad. Especialmente el recto y el ángulo colónico izquierdo pueden ser difíciles de visualizar y examinar con el abordaje transabdominal. La sensibilidad y la especificidad combinadas notificadas para la detección de la inflamación del colon es del 74 % y del 93 % por segmento, mientras que el colon sigmoide y el íleon terminal son fáciles de identificar y medir, mostrando un rendimiento diagnóstico superior (sensibilidad del 92 % y especificidad del 87 %) en comparación a la endoscopia. No existe una diferencia significativa en la precisión diagnóstica por segmento intestinal en comparación con otras modalidades radiológicas y en las últimas directrices ECCO se recomienda la GIUS como una alternativa válida a la TC o la RM.

Hay diferentes signos de inflamación que se deben buscar cuando se examina el intestino con GIUS; el más informado y destacado es BWT. BWT en sujetos sanos oscila entre 0,5 y 3,0 mm dependiendo de la localización anatómica. Los estudios sobre pacientes con CU utilizan diferentes valores de corte, que suelen oscilar entre 3,0 y 4,0 milímetro Hay una discusión en curso dentro de la comunidad científica acerca de los valores de corte. En general, la sensibilidad disminuye y la especificidad aumenta con un valor más alto. La vascularización es otra medida importante y se puede estimar con DS y el puntaje de Limberg para definir la presencia de un flujo sanguíneo elevado; un flujo sanguíneo alto se correlaciona bien con la inflamación. Además, las capas de la pared intestinal se identifican fácilmente gracias a la ecoestratificación en la ecografía. Estas capas aún están presentes en los casos de CU leve y moderada, mientras que la estratificación puede perderse en los casos de CU grave. La inflamación severa también puede causar desgasificación colónica, aunque este parámetro también podría correlacionarse con la cronicidad de la condición. La grasa mesentérica inflamatoria que envuelve el intestino afectado rara vez se observa en pacientes con CU, pero con frecuencia en la enfermedad de Crohn.

Todavía no se ha realizado ningún estudio que examine la capacidad de GIUS para predecir la respuesta al tratamiento en pacientes con ASUC en un período de tiempo inferior a 6 semanas. Los investigadores tienen datos preliminares no publicados que sugieren un cambio detectable rápido en los parámetros de GIUS en pacientes que responden a dosis altas de corticosteroides. Si GIUS se puede utilizar como una herramienta objetiva en el punto de atención para la respuesta al tratamiento, puede ser útil para identificar a los que no responden a los corticosteroides en una etapa temprana, brindando así una oportunidad para optimizar el tratamiento individual, es decir, el tratamiento de rescate con infliximab y, con suerte, un disminución de la tasa de morbilidad y mortalidad.

Métodos y análisis

Objetivos del estudio El objetivo principal es determinar si los cambios tempranos en los parámetros del GIUS (BWT, vascularización, ecoestratificación, grasa mesentérica inflamatoria y haustración) desde el inicio hasta 48 ± 24 horas después del inicio de los corticosteroides intravenosos en pacientes hospitalizados con ASUC, pueden predecir la ausencia clínica de corticosteroides. respuesta y necesidad de tratamiento biológico y/o colectomía.

Los objetivos secundarios son:

1. Determinar si los cambios en los parámetros de GIUS desde el inicio hasta el día 6 ± 1 y 3 meses después del inicio de los corticosteroides intravenosos pueden predecir la falta de respuesta al tratamiento y la necesidad de colectomía.
2. Identifique la posible variabilidad entre evaluadores entre los investigadores y la lectura central de los parámetros de GIUS.
3. Correlacione los parámetros de GIUS con los cambios en la calprotectina fecal y la actividad de la enfermedad endoscópica (puntuación secundaria endoscópica de Mayo e índice de gravedad endoscópica de colitis ulcerosa (UCEIS)) al inicio del estudio y 3 meses después de la hospitalización.
4. Correlacione los parámetros de GIUS con cambios en las puntuaciones clínicas (puntuación de Mayo e índice de actividad de colitis clínica simple (SCCAI)), muestras de sangre (hemoglobina, CRP, albúmina y alfa-1-antitripsina), pulso, presión arterial, temperatura y tiempo desde la última comida en 48 ± 24 horas, 6 ± 1 día y 3 meses después de la hospitalización.
5. Examinar la capacidad de GIUS para evaluar la extensión de la enfermedad en comparación con la endoscopia y la tomografía computarizada (si se realiza una tomografía computarizada después de una ordenación por parte de un médico tratante).
6. Determine los valores de corte ideales para los parámetros de GIUS para una sensibilidad, especificidad y precisión óptimas.

Diseño del estudio El diseño del estudio es un estudio observacional multicéntrico con enmascaramiento clínico prospectivo. Cincuenta pacientes serán incluidos y seguidos durante 12 meses. El estudio está aprobado por el Comité Nacional Danés de Ética en Investigación en Salud H-18031264 y la agencia danesa de protección de datos VD-2018-319.

Procedimientos y visitas de seguimiento programadas

Los pacientes incluidos antes del tratamiento con corticosteroides intravenosos tendrán la siguiente información registrada como características basales:

• Fecha de nacimiento, edad en el momento del diagnóstico de la enfermedad, medicación previa y actual para la EII, cirugía intestinal previa, extensión previa de la enfermedad, otras enfermedades crónicas conocidas, tabaquismo, manifestaciones extraintestinales, peso y altura, síntomas (sangre y frecuencia de las deposiciones, urgencia defecación, bienestar general, valoración general del médico), antecedentes familiares de EII e infecciones gastrointestinales previamente conocidas (Clostridium difficile, Salmonella, Campylobacter jejuni, CMV, Yersinia enterocolitica u otras).
• Subpuntuación endoscópica de Mayo, UCEIS y extensión endoscópica actual de la inflamación.
• Muestras de sangre (hemoglobina, PCR, albúmina, alfa - 1 - antitripsina), resultados de calprotectina fecal, pulso, presión arterial y temperatura.
• Evaluación GIUS del BWT, vascularización, ecoestratificación, grasa mesentérica inflamatoria y haustración.
• Tiempo desde la última comida antes del examen GIUS. La ecografía intestinal junto con muestras de sangre y registros de pulso, presión arterial, temperatura, tiempo desde la última comida, tiempo desde la primera administración de corticosteroides intravenosos, así como puntuaciones clínicas, se repetirán 48 ± 24 horas, 6 ± 1 días y 3 meses después de la primera dosis de corticoides intravenosos. El examen endoscópico y la calprotectina fecal se repetirán a los 3 meses. El resultado del tratamiento (respuesta a corticoides, infliximab o colectomía) se registrará a las 48 ± 24 horas, 6 ± 1 días, 3 meses y 12 meses después de la primera dosis de corticoides intravenosos. Se almacenarán los resultados de eventuales tomografías computarizadas o endoscopias adicionales.

Evaluación clínica El estado de la enfermedad del paciente se controla durante la hospitalización mediante la puntuación clínica de Mayo y el SCCAI. La puntuación clínica de Mayo se basa en la frecuencia de la sangre y las heces, los resultados de la endoscopia inicial y la evaluación global del médico. El SCCAI se basa en la frecuencia intestinal dividida por la noche y el día, la urgencia de defecar, la sangre en las heces, el bienestar general del paciente y las características extraintestinales. La gravedad endoscópica se clasifica utilizando la puntuación secundaria endoscópica de Mayo y el UCEIS, que se basa en la gravedad del patrón vascular, la presencia de sangre, erosiones y úlceras. La evaluación clínica y las endoscopias serán realizadas por un médico cegado a las mediciones de GIUS. La evaluación endoscópica se basa en el peor segmento y se documenta con imágenes fijas en un disco seguro.

Evaluación y mediciones de GIUS Cada examen será realizado por un gastroenterólogo capacitado en GIUS utilizando el mismo escáner de ultrasonido de alta gama y la sonda 9L para el mismo paciente. La frecuencia de la sonda estará entre 5-8 MHz. Las exploraciones se realizan localizando el colon sigmoide en el sitio de los vasos ilíacos y luego se siguen en dirección anal y oral. La parte más grave del segmento intestinal se evaluará y documentará mediante imágenes fijas y archivos de cineloop y se almacenará en formato DICOM en una unidad segura. El colon sigmoide siempre se evalúa como el principal punto de interés. Sin embargo, si se ha aplicado un tratamiento tópico o si un segmento intestinal ubicado más en la boca tiene un BWT más alto, este segmento también se documentará como se indicó anteriormente y se almacenará. Las grabaciones de los exámenes de GIUS estarán sujetas a una lectura central por parte de un especialista de GIUS independiente, cegado a los escaneos originales. No se requerirá ayuno, pero se registrará el tiempo transcurrido desde la última comida del paciente. El examinador de GIUS no tendrá conocimiento sobre el estado de la enfermedad del paciente (resultados de muestras de sangre y heces, puntajes clínicos o actividad endoscópica).

• BWT se mide en el segmento más severo (BWT más grande) utilizando el valor promedio de cuatro mediciones con un decimal (dos escaneos longitudinales, separados por más de 1 cm y dos escaneos transversales, que pueden estar en la misma imagen, pero en diferentes cuadrantes). Un valor de BWT < 3,0 mm se considera ausencia de inflamación y ≥ 3,0 mm se considera enfermedad activa.

En segmentos con BWT ≥ 3,0 mm se clasificará la vascularización mediante Doppler color y Limberg modificado, así como la ecoestratificación y la eventual presencia de grasa mesentérica inflamatoria y ausencia de haustración.

• La vascularización se mide tanto en el plano transversal como en el longitudinal. La vascularización patológica se define como una puntuación de Limberg modificada > 1 y la vascularización normal se define como ≤ 1. Sin señal, 0 puntos; píxeles mínimos, 1 punto; señal doppler aumentada limitada a la pared, 2 puntos; y si la señal es significativa tanto en la pared como en el mesenterio, 3 puntos.
• La ecoestratificación normal se mide en un plano longitudinal y se define como 3-5 capas de eco en cada pared intestinal (mucosa, submucosa, lámina muscular) y se caracterizará como 1. normal/conservada, 2. incierta, 3. interrupción focal < 3 cm o 4. disrupción extensa ≥ 3 cm.
• La grasa mesentérica inflamatoria se definirá como una masa de aspecto brillante que rodea o envuelve el intestino, generalmente más brillante y más homogénea que la grasa intraabdominal normal en los obesos; caracterizado como 1. ausente, 2. incierto o 3. presente.
• La haustración se definirá como 1. presente (normal), 2. incierta o 3. ausente.

Selección del centro El estudio está diseñado por investigadores líderes en EII y expertos capacitados en ultrasonido intestinal en el Departamento de Gastroenterología del Hospital Herlev, Dinamarca. La clínica de EII en el Hospital Herlev es uno de los centros clínicos y académicos de EII más grandes de Dinamarca y un centro de capacitación internacional para GIUS. El reclutamiento y examen de los pacientes se llevará a cabo en los departamentos de gastroenterología de los hospitales universitarios de Herlev, Aarhus, Vejle y Hvidovre. Todos los gastroenterólogos de GIUS que participan en el estudio se reúnen y entrenan juntos para que los procedimientos sean idénticos y estandarizados antes de la inclusión de pacientes.

Cálculo del tamaño de la muestra El tamaño de la muestra se calculó para poder detectar una disminución de 0,7 veces en el grosor de la pared intestinal con una desviación estándar común (sigma) del 30 % y una potencia deseada del 80 % para determinar una diferencia estadísticamente significativa (α = 0,05, prueba bilateral). El tamaño de muestra estimado es de 17 sujetos en cada grupo (respondedores/no respondedores). El objetivo de los investigadores es incluir 20 pacientes con CU en cada grupo y, dado que se espera que el 40 % no responda a los esteroides, el objetivo general es incluir 50 pacientes. Nuestro departamento actualmente admite 3-5 pacientes/mes con ASUC. Junto con los demás departamentos, el período estimado de inclusión es de 15 meses.

Análisis estadístico Los datos clínicos se introducirán en un sistema de captura de datos validado proporcionado por la región de la capital danesa. El sistema de datos incluirá protección con contraseña y controles de calidad internos, como controles automáticos de rango, para identificar datos que parezcan inconsistentes, incompletos o inexactos. Se proporcionarán datos descriptivos para todos los resultados (tabla 2) según el tipo de datos; número de pacientes, media, DE (para datos de intervalo), mediana 25 % y 75 % cuartiles (para datos ordinales). Se proporcionarán distribuciones de frecuencia (absoluta y relativa) para datos categóricos. Los valores de p bilaterales se presentarán en todo momento. La gestión y análisis de datos se realizará mediante REDCap y SPSS.

Análisis de criterio de valoración principal Los pacientes se dividirán en respondedores a esteroides y no respondedores a esteroides y se compararán con los parámetros GIUS (BWT, puntuación de Limberg modificada, ecoestratificación, grasa mesentérica inflamatoria y haustración al inicio hasta las 48 ± 24 horas) utilizando estadísticas no paramétricas (Mann- prueba de Whitney y Wilcoxon) y tiempo hasta los puntos finales por estadísticas de supervivencia (Kaplan Meier).

Análisis de los criterios de valoración secundarios Se aplicarán las mismas pruebas estadísticas que se utilizan para el análisis del criterio de valoración principal para predecir los respondedores frente a los no respondedores a lo largo del período de observación. Mediciones de GIUS al inicio en comparación con 6 ± 1 días y 3 meses, con un seguimiento a los 12 meses. La variabilidad entre evaluadores de GIUS entre los examinadores de GIUS y el corrector de pruebas se calculará como valores kappa, coeficiente de correlación entre clases y límites de concordancia para variables continuas. La correlación entre las mediciones del GIUS y las variables endoscópicas se evaluará utilizando el coeficiente de correlación de rangos de Spearman, la regresión logística múltiple y los análisis de las características operativas del receptor (ROC). Se realizarán análisis ROC adicionales para determinar los mejores valores de corte para los parámetros GIUS para una sensibilidad, especificidad y precisión óptimas.

Las variables asociadas con las mediciones de GIUS de respondedores y no respondedores (PCR, hemoglobina, albúmina, alfa-1-antitripsina, puntaje clínico de Mayo, SCCAI, pulso, presión arterial, temperatura, tiempo desde la última comida y calprotectina fecal) se evaluarán con análisis univariados. . Aquellos que alcancen un valor de p < 0,2 serán incluidos en un análisis de regresión logística multivariable.

Discusión Existe una necesidad insatisfecha de una modalidad confiable, fácil, no invasiva y segura para evaluar repetidamente la respuesta al tratamiento en pacientes ingresados ​​con CUAS. GIUS se presenta como tal modalidad y los investigadores plantean la hipótesis de que dentro de las 48 horas posteriores al tratamiento con corticosteroides, GIUS tiene el potencial de identificar a los que no responden a los esteroides. Esto no ha sido investigado previamente. Una identificación temprana permite una decisión de tratamiento acelerada en pacientes con ASUC resistentes a los esteroides y, por lo tanto, una disminución potencial en la necesidad de colectomías agudas. Para lograr este objetivo, los investigadores primero deben validar GIUS como una herramienta de punto de atención para predecir el resultado del tratamiento en pacientes con ASUC.

Ética y difusión De acuerdo con la declaración de Helsinki V y el Comité de Ética de la Región Capital de Dinamarca, la inscripción en el estudio se basa en el consentimiento informado voluntario por escrito. Todos los pacientes pueden retirar su participación en cualquier momento sin ningún cambio en la atención o el tratamiento estándar. La información escrita sobre el proyecto asegurará que el paciente conozca sus derechos. El ultrasonido es un examen seguro y amigable para el paciente sin efectos secundarios, daño o radiación para el paciente. El ensayo contribuirá a un nuevo campo parcialmente inexplorado con la promesa de mejorar el control de la actividad de la enfermedad y, en consecuencia, una intervención de tratamiento más racional y oportuna y una menor morbilidad y mortalidad. Los resultados se publicarán en revistas internacionales y se difundirán en congresos internacionales.