Valutazione ecografica nei pazienti con colite ulcerosa grave ricoverati per corticosteroidi per via endovenosa e idonei alla terapia di salvataggio con infliximab; un protocollo di studio osservazionale in cieco per il clinico prospettico. (SUCCES)

introduzione

La colite ulcerosa (UC) è una malattia infiammatoria cronica intestinale (IBD), tipicamente diagnosticata tra i 15 ei 40 anni e caratterizzata da infiammazione e ulcerazioni della mucosa del colon. Questi cambiamenti della mucosa portano a diarrea sanguinolenta e, nei casi più gravi, a febbre, anemia, perdita di peso e morte se non trattati adeguatamente. La condizione richiede un tempestivo trattamento immunosoppressivo e monitoraggio. Per caratterizzare la gravità della malattia e guidare le decisioni terapeutiche, i medici utilizzano tipicamente una combinazione di punteggi clinici basati sui sintomi dei pazienti, sistemi di punteggio endoscopici basati sull'aspetto della mucosa, valutazioni endoscopiche dell'estensione della malattia e marcatori ematici e fecali di infiammazione.

La maggior parte dei pazienti sperimenta un decorso della malattia da lieve a moderato con periodi variabili di attività e remissione. Tuttavia, il 15-25% sperimenterà una riacutizzazione della CU acuta grave (ASUC), una condizione caratterizzata da ulcerazioni estese e profonde all'endoscopia combinate con un elevato punteggio clinico di gravità. A causa del rischio di perforazione della parete intestinale, questi pazienti vengono generalmente ricoverati in ospedale per un monitoraggio intensivo e terapia medica. La terapia medica mira in definitiva ad evitare la colectomia acuta, procedura che comporta ancora un tasso di mortalità a 30 giorni del 5%, superiore rispetto alla chirurgia elettiva (OR 1,82; IC 95% 1,19 - 2,62). La terapia iniziale è ben consolidata e consiste in corticosteroidi per via endovenosa, che nei primi studi clinici hanno migliorato notevolmente l'esito della malattia riducendo il tasso di mortalità dal 24 al 7%. Sfortunatamente, ancora oggi il 30-50% dei pazienti con ASUC non risponde al trattamento iniziale con corticosteroidi e sono quindi idonei per il trattamento medico di salvataggio se l'intervento chirurgico non è imminente.

Di conseguenza, i non responsivi primari ad alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa vengono solitamente passati a infliximab (o in alcuni centri ciclosporina) dopo 5-7 giorni, se non è necessaria una colectomia acuta. Infliximab è un anticorpo alfa anti-fattore di necrosi tumorale (TNF), che blocca il TNFα, un mediatore dell'infiammazione chiave nella CU, e si è dimostrato efficace nella CU resistente ai corticosteroidi riducendo il rischio di colectomia acuta dal 58% al 29%.

Nonostante i progressi nel trattamento medico, l'ASUC comporta ancora un rischio del 10% di colectomia acuta. Un ulteriore miglioramento della terapia medica e della strategia è quindi altamente giustificato. Una diminuzione dell'albumina sierica è associata a un aumento della clearance di infliximab ed è stato suggerito che il rinvio del trattamento con infliximab nell'ASUC potrebbe ridurre la biodisponibilità del farmaco a causa di una grave ipoalbuminemia. Inoltre, infliximab si perde nelle feci nel contesto di ASUC, suggerendo che un regime di induzione accelerata di infliximab o una dose iniziale aumentata rispetto alle procedure standard potrebbero essere utili. Tuttavia, una recente revisione di studi retrospettivi non ha mostrato differenze nei tassi di colectomia quando si confronta un regime di induzione accelerata con infliximab con un regime di induzione standard (entrambi indotti dopo 3-5 giorni di trattamento con corticosteroidi), sebbene non si possa escludere confusione per gravità della malattia. Quindi è attualmente irrisolto se la tempistica e il dosaggio ottimizzati del trattamento di salvataggio con infliximab possano essere di grande importanza per ridurre la necessità di colectomie acute e quindi la morbilità e la mortalità tra i pazienti con ASUC. Pertanto, i dati per supportare il riconoscimento da parte del medico dei non-responder ai corticosteroidi all'inizio del processo sono giustificati.

Sfortunatamente, al momento non esistono strumenti point-of-care a misura di paziente, efficaci o oggettivi per identificare i non-responder ai corticosteroidi all'inizio del processo. Un punteggio clinico elevato, una proteina C-reattiva (CRP) e un'albumina bassa sono correlati a una risposta inferiore, ma a causa di scarsi valori predittivi positivi e negativi non vengono abitualmente utilizzati per preselezionare i pazienti per terapie mediche specifiche. La gravità endoscopica è predittiva per l'esito di ASUC, ma l'uso di un attento monitoraggio con l'endoscopia è limitato in questo contesto a causa del rischio di perforazione e della necessità di ripetute pulizie intestinali.

L'ecografia gastrointestinale transaddominale (GIUS) è ​​potenzialmente uno strumento point-of-care oggettivo rilevante, che potrebbe essere utilizzato per la valutazione dell'esito del trattamento in ASUC. Un recente studio su pazienti affetti da colite ulcerosa utilizzando GIUS per monitorare il trattamento anti-TNFα ha dimostrato un'elevata correlazione tra la variazione dei parametri GIUS, lo spessore della parete intestinale (BWT) e il segnale color Doppler (DS), rispetto al basale con la risposta al trattamento dopo 6 e 12 settimane . I risultati sono in accordo con altri studi che mostrano una correlazione tra attività endoscopica, punteggi dei sintomi clinici, parametri CRP e GIUS dopo 2-3 mesi di trattamento. In questo contesto, GIUS può anche prevedere l'esito del trattamento dopo 12-15 mesi. L'ecografia presenta diversi vantaggi rispetto ad altre modalità in quanto non è invasiva e non infligge dolore, è facilmente ripetibile e disponibile e non espone il paziente a radiazioni. Sebbene alcuni studi suggeriscano 4 ore di digiuno per diminuire la peristalsi e l'aria intraluminale, il digiuno prima dell'esame non è generalmente necessario, rendendolo privo di preparazione.

Non tutti i segmenti intestinali possono essere facilmente visualizzati, il che può essere un problema quando si valuta l'estensione della malattia. Soprattutto il retto e la flessione del colon sinistro possono essere difficili da visualizzare ed esaminare con l'approccio transaddominale. La sensibilità e specificità riportate combinate per il rilevamento dell'infiammazione del colon è del 74% e del 93% per segmento, mentre il colon sigmoideo e l'ileo terminale sono facili da identificare e misurare, mostrando una performance diagnostica più elevata (sensibilità 92% e specificità 87%) rispetto all'endoscopia. Non vi è alcuna differenza significativa nell'accuratezza diagnostica per segmento intestinale rispetto ad altre modalità radiologiche e nelle ultime linee guida ECCO GIUS è raccomandato come valida alternativa alla TC o alla RM.

Ci sono diversi segni di infiammazione da cercare quando si esamina l'intestino usando GIUS; il più segnalato e importante è BWT. Il BWT in soggetti sani varia tra 0,5 e 3,0 mm a seconda della posizione anatomica. Gli studi sui pazienti con CU utilizzano diversi valori di cutoff, solitamente compresi tra 3,0 e 4,0 mm. C'è una discussione in corso all'interno della comunità scientifica sui valori limite. In generale, la sensibilità diminuisce e la specificità aumenta con un valore più alto. La vascolarizzazione è un'altra misura importante e può essere stimata con DS e Limberg score per definire la presenza di un flusso sanguigno elevato; un flusso sanguigno elevato si correla bene con l'infiammazione. Inoltre, gli strati della parete intestinale sono facilmente identificabili grazie all'eco-stratificazione sugli ultrasuoni. Questi strati sono ancora presenti nei casi di CU lieve e moderata, mentre la stratificazione può essere persa in CU grave. Anche una grave infiammazione può causare deesaurimento del colon, sebbene questo parametro possa anche essere correlato alla cronicità della condizione. Il grasso mesenterico infiammatorio avvolto attorno all'intestino colpito è raramente osservato nei pazienti con CU, ma frequentemente nella malattia di Crohn.

Nessuno studio che esamini la capacità di GIUS di prevedere la risposta al trattamento nei pazienti con ASUC è stato ancora condotto su un periodo di tempo più breve di 6 settimane. I ricercatori hanno dati preliminari non pubblicati che suggeriscono un rapido cambiamento rilevabile nei parametri GIUS nei pazienti che rispondono ai corticosteroidi ad alte dosi. Se GIUS può essere utilizzato come strumento oggettivo point-of-care per la risposta al trattamento, può essere utile identificare i non-responder ai corticosteroidi in una fase iniziale, fornendo così un'opportunità per un trattamento individuale ottimizzato, ad esempio il trattamento di salvataggio con infliximab e, si spera, un riduzione del tasso di morbilità e mortalità.

Metodi e analisi

Obiettivi dello studio L'obiettivo principale è determinare se i cambiamenti precoci nei parametri GIUS (BWT, vascolarizzazione, ecostratificazione, grasso mesenterico infiammatorio e austrazione) dal basale a 48 ± 24 ore dopo l'inizio di corticosteroidi per via endovenosa in pazienti ospedalizzati con ASUC, possono predire la non- risposta e necessità di trattamento biologico e/o colectomia.

Gli obiettivi secondari sono:

1. Determinare se i cambiamenti nei parametri GIUS dal basale al giorno 6 ± 1 e 3 mesi dopo l'inizio dei corticosteroidi per via endovenosa possono predire la mancata risposta al trattamento e la necessità di colectomia.
2. Identificare la potenziale variabilità tra gli investigatori e la lettura centrale per i parametri GIUS.
3. Correlare i parametri GIUS con i cambiamenti nella calprotectina fecale e l'attività della malattia endoscopica (sottopunteggio endoscopico Mayo e indice di gravità endoscopico della colite ulcerosa (UCEIS)) al basale e 3 mesi dopo il ricovero.
4. Correlare i parametri GIUS con le variazioni dei punteggi clinici (Punteggio Mayo e Simple Clinical Colitis Activity Index (SCCAI)), campioni di sangue (emoglobina, CRP, albumina e alfa-1-antitripsina), polso, pressione sanguigna, temperatura e tempo trascorso dall'ultimo pasto al 48 ± 24 ore, 6 ± 1 giorni e 3 mesi dopo il ricovero.
5. Esaminare la capacità di GIUS di valutare l'estensione della malattia rispetto all'endoscopia e alla TC (se una scansione TC viene eseguita dopo un'ordinazione da parte di un medico curante).
6. Determinare i valori di cutoff ideali per i parametri GIUS per sensibilità, specificità e accuratezza ottimali.

Disegno dello studio Il disegno dello studio è uno studio osservazionale multicentrico prospettico clinico in cieco. Cinquanta pazienti saranno inclusi e seguiti per 12 mesi. Lo studio è approvato dal comitato nazionale danese per l'etica della ricerca sanitaria H-18031264 e dall'agenzia danese per la protezione dei dati VD-2018-319.

Procedure e visite di follow-up programmate

I pazienti inclusi prima del trattamento con corticosteroidi per via endovenosa avranno le seguenti informazioni registrate come caratteristiche basali:

• Data di nascita, età alla diagnosi della malattia, farmaci IBD precedenti e presenti, precedente intervento chirurgico intestinale, precedente estensione della malattia, altre malattie croniche note, abitudine al fumo, manifestazioni extra-intestinali, peso e altezza, sintomi (sangue e frequenza delle feci, urgenza defecazione, benessere generale, valutazione generale del medico), storia familiare di IBD e infezioni gastrointestinali precedentemente note (Clostridium difficile, Salmonella, Campylobacter jejuni, CMV, Yersinia enterocolitica o altro).
• Sottopunteggio endoscopico di Mayo, UCEIS e attuale estensione endoscopica dell'infiammazione.
• Campioni di sangue (emoglobina, PCR, albumina, alfa-1-antitripsina), risultati della calprotectina fecale, polso, pressione sanguigna e temperatura.
• Valutazione GIUS del BWT, vascolarizzazione, ecostratificazione, grasso mesenterico infiammatorio e austrazione.
• Tempo dall'ultimo pasto prima dell'esame GIUS. L'ecografia intestinale insieme ai campioni di sangue e alle registrazioni di polso, pressione sanguigna, temperatura, tempo dall'ultimo pasto, tempo dalla prima somministrazione endovenosa di corticosteroidi e punteggi clinici saranno ripetuti 48 ± 24 ore, 6 ± 1 giorni e 3 mesi dopo il prima dose di corticosteroidi per via endovenosa. L'esame endoscopico e la calprotectina fecale verranno ripetuti dopo 3 mesi. L'esito del trattamento (risposta a corticosteroidi, infliximab o colectomia) sarà registrato a 48 ± 24 ore, 6 ± 1 giorni, 3 mesi e 12 mesi dopo la prima dose di corticosteroidi per via endovenosa. I risultati di eventuali TAC o endoscopie extra verranno archiviati.

Valutazione clinica Lo stato della malattia del paziente viene monitorato durante il ricovero utilizzando il punteggio clinico Mayo e SCCAI. Il punteggio clinico Mayo si basa sulla frequenza del sangue e delle feci, sui risultati dell'endoscopia di base e sulla valutazione globale del medico. SCCAI si basa sulla frequenza intestinale divisa per notte e giorno, urgenza della defecazione, sangue nelle feci, benessere generale del paziente e caratteristiche extra-intestinali. La gravità endoscopica è classificata utilizzando il sottopunteggio endoscopico di Mayo e l'UCEIS, che si basa sulla gravità del pattern vascolare, sulla presenza di sangue, sulle erosioni e sulle ulcere. La valutazione clinica e le endoscopie saranno eseguite da un medico all'oscuro delle misurazioni GIUS. La valutazione endoscopica si basa sul segmento peggiore ed è documentata con immagini fisse su un'unità sicura.

Valutazione e misurazioni GIUS Ogni esame verrà eseguito da un gastroenterologo qualificato GIUS utilizzando lo stesso scanner a ultrasuoni di fascia alta e la stessa sonda 9L per lo stesso paziente. La frequenza della sonda sarà compresa tra 5 e 8 MHz. Le scansioni vengono eseguite localizzando il colon sigmoideo nel sito dei vasi iliaci e quindi seguite sia in direzione anale che orale. La parte più grave del segmento intestinale sarà valutata e documentata da immagini fisse e file cineloop e archiviata in formato DICOM su un'unità sicura. Il colon sigmoideo è sempre valutato come il principale punto di interesse. Tuttavia, se è stato applicato un trattamento topico o se un segmento intestinale localizzato più oralmente ha un BWT più elevato, anche questo segmento sarà documentato come sopra e archiviato. Le registrazioni degli esami GIUS saranno sottoposte a lettura centrale da parte di uno specialista GIUS indipendente, all'oscuro delle scansioni originali. Non sarà richiesto il digiuno, ma verrà registrato il tempo trascorso dall'ultimo pasto del paziente. L'esaminatore GIUS non avrà alcuna conoscenza dello stato della malattia del paziente (risultati dei campioni di sangue e feci, punteggi clinici o attività endoscopica).

• Il BWT viene misurato nel segmento più grave (BWT più grande) utilizzando il valore medio di quattro misurazioni con un decimale (due scansioni longitudinali, a più di 1 cm di distanza e due scansioni trasversali, che possono trovarsi nella stessa immagine, ma in diversi quadranti). Un valore BWT < 3,0 mm è considerato assenza di infiammazione e ≥ 3,0 mm è considerato malattia attiva.

Nei segmenti con BWT ≥ 3.0 mm, la vascolarizzazione sarà classificata mediante color Doppler e Limberg score modificato, così come l'ecostratificazione e l'eventuale presenza di grasso mesenterico infiammatorio e l'assenza di austrazione.

• La vascolarizzazione viene misurata sia sul piano trasversale che su quello longitudinale. La vascolarizzazione patologica è definita come un punteggio di Limberg modificato > 1 e la vascolarizzazione normale è definita come ≤ 1. Nessun segnale, 0 punti; pixel minimi, 1 punto; segnale doppler aumentato limitato al muro, 2 punti; e se il segnale è significativo nella parete oltre che nel mesentere, 3 punti.
• L'ecostratificazione normale è misurata su un piano longitudinale e definita come 3-5 strati di eco in ciascuna parete intestinale (mucosa, sottomucosa, lamina muscolare) e sarà caratterizzata come 1. normale/conservata, 2. incerta, 3. rottura focale < 3 cm o 4. rottura estesa ≥ 3 cm.
• Il grasso mesenterico infiammatorio sarà definito come una massa dall'aspetto brillante che circonda o avvolge l'intestino, solitamente più luminosa e più omogenea del normale grasso intraaddominale negli obesi; caratterizzato come 1. assente, 2. incerto o 3. presente.
• L'haustrazione sarà definita come 1. presente (normale), 2. incerta o 3. assente.

Selezione del centro Lo studio è stato ideato da eminenti ricercatori in IBD e esperti di ecografia intestinale formati presso il Dipartimento di Gastroenterologia, Herlev Hospital, Danimarca. La clinica IBD dell'ospedale Herlev è uno dei più grandi centri IBD clinici e accademici in Danimarca e un centro di formazione internazionale per GIUS. Il reclutamento e l'esame dei pazienti saranno condotti presso i dipartimenti gastroenterologici degli ospedali universitari di Herlev, Aarhus, Vejle e Hvidovre. Tutti i gastroenterologi GIUS impegnati nello studio si incontrano e si allenano insieme per rendere le procedure identiche e standardizzate prima dell'inclusione dei pazienti.

Calcolo della dimensione del campione La dimensione del campione è stata calcolata per essere in grado di rilevare una diminuzione di 0,7 volte dello spessore della parete intestinale con una deviazione standard comune (sigma) del 30% e una potenza desiderata dell'80% per determinare una differenza statisticamente significativa (α = 0,05, test a due code). La dimensione stimata del campione è di 17 soggetti in ciascun gruppo (rispondenti/non rispondenti). Gli investigatori mirano a includere 20 pazienti con CU in ciascun gruppo e poiché si prevede che il 40% non risponda agli steroidi, l'obiettivo generale è includere 50 pazienti. Il nostro reparto attualmente ammette 3-5 pazienti/mese con ASUC. Insieme agli altri dipartimenti, il periodo di inclusione stimato è di 15 mesi.

Analisi statistica I dati clinici saranno inseriti in un sistema di raccolta dati convalidato fornito dalla regione della capitale danese. Il sistema dei dati includerà la protezione tramite password e controlli di qualità interni, come i controlli automatici dell'intervallo, per identificare i dati che appaiono incoerenti, incompleti o imprecisi. Verranno forniti dati descrittivi per tutti i risultati (tabella 2) in base al tipo di dati; numero di pazienti, media, DS (per i dati di intervallo), mediana 25 % e 75 % quartili (per i dati ordinali). Verranno fornite distribuzioni di frequenza (assoluta e relativa) per i dati categorici. I valori p a due code saranno presentati in tutto. La gestione e l'analisi dei dati saranno eseguite utilizzando REDCap e SPSS.

Analisi dell'endpoint primario I pazienti saranno divisi in responder agli steroidi e non responder agli steroidi e confrontati con i parametri GIUS (BWT, punteggio di Limberg modificato, ecostratificazione, grasso mesenterico infiammatorio e austrazione al basale a 48 ± 24 ore) utilizzando statistiche non parametriche (Mann- Test di Whitney e Wilcoxon) e tempo agli endpoint mediante statistiche di sopravvivenza (Kaplan Meier).

Analisi degli endpoint secondari Gli stessi test statistici utilizzati per l'analisi dell'endpoint primario saranno applicati per prevedere i responder rispetto ai non responder durante tutto il periodo di osservazione. Misurazioni GIUS al basale rispetto a 6 ± 1 giorni e 3 mesi, con un follow-up a 12 mesi. La variabilità interrater GIUS tra gli esaminatori GIUS e il correttore di bozze sarà calcolata come valori kappa, coefficiente di correlazione interclasse e limiti di accordo per le variabili continue. La correlazione tra le misurazioni GIUS e le variabili endoscopiche sarà valutata utilizzando il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearman, la regressione logistica multipla e le analisi delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC). Verranno eseguite ulteriori analisi ROC per determinare i migliori valori di cutoff per i parametri GIUS per sensibilità, specificità e accuratezza ottimali.

Le variabili associate alle misurazioni GIUS dei non-responder e dei responder (CRP, Emoglobina, Albumina, alfa-1-antitripsina, Punteggio clinico Mayo, SCCAI, polso, pressione sanguigna, temperatura, tempo dall'ultimo pasto e calprotectina fecale) saranno valutate con analisi univariate . Coloro che raggiungono un valore p <0,2 saranno inclusi in un'analisi di regressione logistica multivariata.

Discussione C'è un bisogno insoddisfatto di una modalità affidabile, facile, non invasiva e sicura per valutare ripetutamente la risposta al trattamento nei pazienti ricoverati con ASUC. GIUS si presenta come tale modalità e gli investigatori ipotizzano che entro 48 ore dopo il trattamento con corticosteroidi GIUS abbia il potenziale per identificare i non responder agli steroidi. Questo non è stato precedentemente indagato. Un'identificazione precoce consente una decisione terapeutica accelerata nei pazienti ASUC resistenti agli steroidi e quindi una potenziale diminuzione della necessità di colectomie acute. Per raggiungere questo obiettivo, i ricercatori devono prima convalidare GIUS come strumento point-of-care per prevedere l'esito del trattamento nei pazienti con ASUC.

Etica e diffusione In conformità con la dichiarazione di Helsinki V e il comitato etico della regione della capitale della Danimarca, l'iscrizione allo studio si basa sul consenso scritto volontario. Tutti i pazienti possono in qualsiasi momento ritirare la loro partecipazione senza alcun cambiamento nelle cure o nel trattamento standard. Le informazioni scritte sul progetto assicureranno al paziente la conoscenza dei propri diritti. L'ecografia è un esame sicuro e amichevole per il paziente senza effetti collaterali, danni o radiazioni per il paziente. Lo studio contribuirà a un nuovo campo parzialmente inesplorato con la promessa di migliorare il monitoraggio dell'attività della malattia e di conseguenza un intervento terapeutico più razionale e tempestivo e una riduzione della morbilità e della mortalità. I risultati saranno pubblicati su riviste internazionali e divulgati in occasione di conferenze internazionali.