Sonografisk vurdering hos pasienter med alvorlig ulcerøs kolitt innlagt for intravenøse kortikosteroider og kvalifisert for Infliximab Rescue Therapy; en prospektiv kliniker-blindet observasjonsstudieprotokoll. (SUCCES)

Introduksjon

Ulcerøs kolitt (UC) er en kronisk inflammatorisk tarmsykdom (IBD), typisk diagnostisert mellom 15 og 40 år og preget av tykktarmsslimhinnebetennelse og ulcerasjoner. Disse slimhinneforandringene fører til blodig diaré og i alvorlige tilfeller feber, anemi, vekttap og død hvis den ikke behandles riktig. Tilstanden krever rask immunsuppressiv behandling og overvåking. For å karakterisere sykdommens alvorlighetsgrad og veilede behandlingsbeslutninger, bruker klinikere vanligvis en kombinasjon av kliniske skårer basert på pasientens symptomer, endoskopiske skåringssystemer basert på slimhinneutseende endoskopiske vurderinger av sykdomsomfang og blod- og avføringsmarkører for betennelse.

De fleste pasienter opplever et mildt til moderat sykdomsforløp med varierende perioder med aktivitet og remisjon. Imidlertid vil 15-25 % oppleve en oppblussing av akutt alvorlig UC (ASUC), en tilstand som er preget av omfattende og dype sårdannelser ved endoskopi kombinert med høy klinisk alvorlighetsgrad. På grunn av risikoen for perforering av tarmveggen blir disse pasientene vanligvis innlagt på sykehusavdelingen for intensiv overvåking og medisinsk behandling. Den medisinske behandlingen tar til syvende og sist sikte på å unngå akutt kolektomi, en prosedyre som fortsatt har en 30-dagers dødelighet på 5 %, som er høyere sammenlignet med elektiv kirurgi (OR 1,82; KI 95 % 1,19 - 2,62). Initialterapi er godt etablert og består av intravenøse kortikosteroider, som i tidlige kliniske studier dramatisk forbedret sykdomsutfallet ved å redusere dødeligheten fra 24 til 7 %. Dessverre er det selv i dag 30 - 50 % av pasientene med ASUC som ikke responderer på innledende kortikosteroidbehandling og er derfor kvalifisert for medisinsk redningsbehandling hvis operasjon ikke er nært forestående.

Følgelig blir primære ikke-responderere på høydose intravenøse kortikosteroider vanligvis byttet til infliksimab (eller ved visse sentre ciklosporin) etter 5-7 dager, hvis en akutt kolektomi ikke er nødvendig. Infliximab er et anti-tumor necrosis factor (TNF) alfa-antistoff, som blokkerer TNFα, en viktig inflammatorisk mediator i UC, og har vist seg effektiv i kortikosteroidresistent UC og reduserer risikoen for akutt kolektomi fra 58 % til 29 %.

Til tross for fremskritt innen medisinsk behandling, har ASUC fortsatt 10 % risiko for akutt kolektomi. Ytterligere forbedringer i medisinsk terapi og strategi er derfor svært berettiget. En reduksjon i serumalbumin er assosiert med økt clearance av infliksimab, og det har blitt antydet at utsettelse av infliksimab-behandling ved ASUC kan redusere biotilgjengeligheten av legemidlet som følge av alvorlig hypoalbuminemi. I tillegg går infliksimab tapt i avføring ved ASUC, noe som tyder på at et akselerert infliksimab-induksjonsregime eller en økt startdose sammenlignet med standardprosedyrer kan være fordelaktig. En nylig gjennomgang av retrospektive studier viste imidlertid ingen forskjell i kolektomifrekvenser når man sammenlignet et akselerert infliksimab-induksjonsregime med standard induksjonsregime (begge indusert etter 3-5 dager med kortikosteroidbehandling), selv om forvirring av sykdommens alvorlighetsgrad ikke kan utelukkes. Derfor er det foreløpig uavklart om optimalisert timing og dosering av infliksimab redningsbehandling kan være av stor betydning for å redusere behovet for akutte kolektomier og dermed sykelighet og dødelighet blant ASUC-pasienter. Derfor er data for å støtte klinikerens gjenkjennelse av kortikosteroider som ikke reagerer tidlig i prosessen berettiget.

Dessverre finnes det for øyeblikket ingen pasientvennlige, effektive eller objektive verktøy for å identifisere kortikosteroider som ikke reagerer tidlig i prosessen. En høy klinisk poengsum, C-reaktivt protein (CRP) og et lavt albumin er korrelert med en dårligere respons, men på grunn av dårlige positive og negative prediktive verdier blir de ikke rutinemessig brukt til å forhåndsselektere pasienter for spesifikke medisinske terapier. Endoskopisk alvorlighetsgrad er prediktiv for utfallet av ASUC, men bruken av tett overvåking med endoskopi er begrenset i denne innstillingen på grunn av risikoen for perforering og behovet for gjentatt tarmrensing.

Transabdominal gastrointestinal ultralyd (GIUS) er potensielt et relevant objektivt behandlingsverktøy, som kan brukes til vurdering av behandlingsresultat i ASUC. En fersk studie hos pasienter med ulcerøs kolitt som brukte GIUS for å overvåke anti-TNFα-behandling, viste en høy korrelasjon mellom endring i GIUS-parametre, tarmveggtykkelse (BWT) og fargedopplersignal (DS), sammenlignet med baseline med behandlingsrespons etter 6 og 12 uker . Resultatene er i samsvar med andre studier som viser en sammenheng mellom endoskopisk aktivitet, kliniske symptomskåre, CRP- og GIUS-parametere etter 2-3 måneders behandling. I denne innstillingen kan GIUS også forutsi behandlingsresultat etter 12-15 måneder. Ultralyd har flere fordeler sammenlignet med andre modaliteter da den er ikke-invasiv og ikke påfører smerte, er lett repeterbar og tilgjengelig og ikke utsetter pasienten for stråling. Selv om noen studier antyder 4 timers faste for å redusere peristaltikk og intraluminal luft, er faste før undersøkelse vanligvis ikke nødvendig, noe som gjør det uten forberedelse.

Ikke alle tarmsegmenter kan enkelt visualiseres, noe som kan være et problem når man skal vurdere sykdomsomfang. Spesielt rektum og venstre kolonfleksur kan være vanskelig å visualisere og undersøke med den transabdominale tilnærmingen. Den kombinerte rapporterte sensitiviteten og spesifisiteten for påvisning av tykktarmsbetennelse er 74 % og 93 % per segment, mens sigmoid colon og terminal ileum er enkle å identifisere og måle, og viser en høyere diagnostisk ytelse (sensitivitet 92 % og spesifisitet 87 %) sammenlignet til endoskopi. Det er ingen signifikant forskjell i diagnostisk nøyaktighet per tarmsegment sammenlignet med andre radiologiske modaliteter, og i de siste ECCO-retningslinjene anbefales GIUS som et gyldig alternativ til CT eller MR.

Det er forskjellige tegn på betennelse å se etter når man undersøker tarmen med GIUS; den mest rapporterte og fremtredende er BWT. BWT hos friske personer varierer mellom 0,5-3,0 mm avhengig av anatomisk plassering. Studier på UC-pasienter bruker forskjellige grenseverdier, vanligvis mellom 3,0-4,0 mm. Det er en pågående diskusjon i det vitenskapelige miljøet om grenseverdier. Generelt avtar sensitiviteten og spesifisiteten øker med en høyere verdi. Vaskularisering er et annet viktig mål og kan estimeres med DS og Limberg-skåren for å definere tilstedeværelsen av høy blodstrøm; en høy blodstrøm korrelerer godt med betennelse. Videre er tarmvegglagene lett å identifisere på grunn av ekko-stratifisering på ultralyd. Disse lagene er fortsatt til stede i milde og moderate UC-tilfeller, mens stratifiseringen kan gå tapt ved alvorlig UC. Alvorlig betennelse kan også forårsake utmattelse av tykktarmen, selv om denne parameteren også kan korrelere med tilstandens kroniske tilstand. Inflammatorisk mesenterisk fett viklet rundt den berørte tarmen er sjelden sett hos UC-pasienter, men ofte ved Crohns sykdom.

Ingen studie som undersøker evnen til GIUS til å forutsi behandlingsrespons hos ASUC-pasienter er ennå ikke utført på en kortere tidsramme enn 6 uker. Etterforskerne har upubliserte foreløpige data som tyder på en rask påvisbar endring i GIUS-parametre hos pasienter som responderer på høydose kortikosteroider. Dersom GIUS kan brukes som et objektivt verktøy for behandlingsrespons, kan det være nyttig å identifisere kortikosteroider som ikke reagerer på et tidlig stadium, og dermed gi mulighet for optimalisert individuell behandling, dvs. redde infliksimab-behandling, og forhåpentligvis en redusert sykelighet og dødelighet.

Metoder og analyse

Studiemål Hovedmålet er å bestemme om tidlige endringer i GIUS-parametere (BWT, vaskularisering, ekkostratifisering, inflammatorisk mesenterisk fett og haustrasjon) fra baseline til 48 ± 24 timer etter intravenøs kortikosteroidinitiering hos pasienter som er innlagt på sykehus med ASUC, kan forutsi kliniske ikke-kortikosteroider. respons og behov for biologisk behandling og/eller kolektomi.

De sekundære målene er å:

1. Bestem om endringer i GIUS-parametre fra baseline til dag 6 ± 1 og 3 måneder etter initiering av intravenøse kortikosteroider kan forutsi behandlingssvikt og behov for kolektomi.
2. Identifiser den potensielle interterrater-variabiliteten mellom etterforskere og sentral lesing for GIUS-parametere.
3. Korreler GIUS-parametere med endringer i fekalt kalprotektin og endoskopisk sykdomsaktivitet (Mayo endoskopisk sub-score og Ulcerøs kolitt Endoskopisk alvorlighetsindeks (UCEIS)) ved baseline og 3 måneder etter sykehusinnleggelse.
4. Korreler GIUS-parametere med endringer i klinisk skår (Mayo-skår og Simple Clinical Colitis Activity Index (SCCAI)), blodprøver (hemoglobin, CRP, albumin og alfa-1-antitrypsin), puls, blodtrykk, temperatur og tid siden siste måltid kl. 48 ± 24 timer, 6 ± 1 dager og 3 måneder etter sykehusinnleggelse.
5. Undersøk GIUS sin evne til å vurdere sykdomsomfang sammenlignet med endoskopi og CT (hvis CT-skanning utføres etter ordinasjon av behandlende lege).
6. Bestem de ideelle grenseverdiene for GIUS-parametere for optimal sensitivitet, spesifisitet og nøyaktighet.

Studiedesign Studiedesignet er en prospektiv kliniker blindet multisenter observasjonsstudie. Femti pasienter vil bli inkludert og fulgt i 12 måneder. Studien er godkjent av den danske nasjonale komité for helseforskningsetisk H-18031264 og det danske databeskyttelsesbyrået VD-2018-319.

Prosedyrer og planlagte oppfølgingsbesøk

Inkluderte pasienter vil før intravenøs kortikosteroidbehandling ha følgende informasjon registrert som baseline-karakteristika:

• Fødselsdato, alder ved sykdomsdiagnose, tidligere og nåværende IBD-medisiner, tidligere tarmkirurgi, tidligere omfang av sykdom, andre kjente kroniske sykdommer, røykestatus, ekstraintestinale manifestasjoner, vekt og høyde, symptomer (blod og hyppighet av avføring, haster av avføring, generelt velvære, leges generelle vurdering), familiehistorie med IBD og tidligere kjente gastrointestinale infeksjoner (Clostridium difficile, Salmonella, Campylobacter jejuni, CMV, Yersinia enterocolitica eller annet).
• Mayo endoskopisk sub-score, UCEIS og nåværende endoskopisk grad av betennelse.
• Blodprøver (hemoglobin, CRP, albumin, alfa - 1 - antitrypsin), fekale kalprotektinresultater, puls, blodtrykk og temperatur.
• GIUS vurdering av BWT, vaskularisering, ekkostratifisering, inflammatorisk mesenterisk fett og haustrasjon.
• Tid siden siste måltid før GIUS-undersøkelse. Tarmultralyden sammen med blodprøver og registreringer av puls, blodtrykk, temperatur, tid siden siste måltid, tid siden første intravenøse kortikosteroidadministrasjon samt kliniske skårer vil bli gjentatt 48 ± 24 timer, 6 ± 1 dager og 3 måneder etter at første dose intravenøse kortikosteroider. Endoskopisk undersøkelse og fekal calprotectin gjentas etter 3 måneder. Behandlingsresultat (respons på kortikosteroid, infliksimab eller kolektomi) vil bli registrert 48 ± 24 timer, 6 ± 1 dager, 3 måneder og 12 måneder etter første dose med intravenøse kortikosteroider. Resultater av eventuelle CT-skanninger eller ekstra endoskopier vil bli lagret.

Klinisk vurdering Pasientens sykdomsstatus overvåkes under sykehusinnleggelse ved hjelp av Mayo kliniske score og SCCAI. Mayo kliniske poengsum er basert på blod- og avføringsfrekvens, baseline endoskopiresultater og legens globale vurdering. SCCAI er basert på tarmfrekvens delt på natt og dag, haster med avføring, blod i avføring, pasientens generelle velvære og ekstraintestinale funksjoner. Endoskopisk alvorlighetsgrad er gradert ved hjelp av Mayo endoskopiske subscore og UCEIS, som er basert på alvorlighetsgraden av det vaskulære mønsteret, tilstedeværelse av blod, erosjoner og sår. Den kliniske vurderingen og endoskopiene vil bli utført av en lege som er blindet for GIUS-målingene. Endoskopisk vurdering er basert på det verste segmentet og dokumentert med stillbilder på en sikker stasjon.

GIUS-vurdering og -målinger Hver undersøkelse vil bli utført av en GIUS-utdannet gastroenterolog med samme avanserte ultralydskanner og 9L-sonde for samme pasient. Probefrekvensen vil være mellom 5-8 MHz. Skanninger utføres ved å lokalisere sigmoideum colon på stedet for iliaca-karene og deretter følges i både anal og oral retning. Den mest alvorlige delen av tarmsegmentet vil bli vurdert og dokumentert av stillbilder og cineloop-filer og lagret i DICOM-format på en sikker stasjon. Sigmoid kolon vurderes alltid som det primære interessepunktet. Imidlertid, hvis lokal behandling har blitt brukt eller et mer oralt lokalisert tarmsegment har høyere BWT, vil dette segmentet også bli dokumentert som ovenfor og lagret. GIUS-undersøkelsesopptak vil bli gjenstand for sentral avlesning av en uavhengig GIUS-spesialist, blindet for de originale skanningene. Faste vil ikke være nødvendig, men tiden som har gått siden pasientens siste måltid vil bli registrert. GIUS-undersøkeren vil ikke ha kunnskap om pasientens sykdomsstatus (blod- og avføringsprøveresultater, kliniske skårer eller endoskopisk aktivitet).

• BWT måles i det mest alvorlige segmentet (største BWT) ved å bruke gjennomsnittsverdien av fire målinger med én desimal (to langsgående skanninger, mer enn 1 cm fra hverandre og to tverrsnittsskanninger, som kan være i samme bilde, men i forskjellige kvadranter). En BWT-verdi < 3,0 mm regnes som ingen betennelse og ≥ 3,0 mm regnes som aktiv sykdom.

I segmenter med en BWT ≥ 3,0 mm vil vaskularisering klassifiseres ved hjelp av en fargedoppler og en modifisert Limberg-skåre, samt ekkostratifisering og eventuell tilstedeværelse av inflammatorisk mesenterisk fett og fravær av haustrasjon.

• Vaskularisering måles både i tverrsnitt og langsgående plan. Patologisk vaskularisering er definert som en modifisert Limberg-score > 1 og normal vaskularisering er definert som ≤ 1. Ingen signal, 0 poeng; minimale piksler, 1 poeng; økt dopplersignal begrenset til veggen, 2 poeng; og hvis signalet er signifikant i veggen så vel som mesenteriet, 3 poeng.
• Normal ekkostratifisering måles i et langsgående plan og defineres som 3-5 ekkolag i hver tarmvegg (mucosa, submucosa, lamina muscularis) og vil karakteriseres som 1. normal/bevart, 2. usikker, 3. fokal forstyrrelse < 3 cm eller 4. omfattende forstyrrelser ≥ 3 cm.
• Inflammatorisk mesenterisk fett vil bli definert som en lys masse som omgir eller omslutter tarmen, vanligvis lysere og mer homogen enn normalt intraabdominalt fett hos overvektige; karakterisert som enten 1. fraværende, 2. usikker eller 3. tilstede.
• Haustrasjon vil bli definert som enten 1. tilstede (normal), 2. usikker eller 3. fraværende.

Sentervalg Studien er utviklet av ledende forskere innen IBD og trente tarm-ultralydeksperter ved Gastroenterologisk avdeling, Herlev Hospital, Danmark. IBD-klinikken ved Herlev Hospital er et av de største kliniske og akademiske IBD-sentrene i Danmark og et internasjonalt opplæringssenter for GIUS. Rekruttering og undersøkelse av pasientene vil foregå ved de gastroenterologiske avdelingene ved universitetssykehusene i Herlev, Aarhus, Vejle og Hvidovre. Alle GIUS gastroenterologer som er engasjert i studien møtes og trener sammen for å gjøre prosedyrene identiske og standardiserte før pasientinkludering.

Beregning av prøvestørrelse Prøvestørrelsen ble beregnet for å kunne påvise en 0,7 ganger reduksjon i tykkelsen av tarmveggen med et vanlig standardavvik (sigma) på 30 % og en ønsket styrke på 80 % for å bestemme en statistisk signifikant forskjell (α = 0,05, tosidig test). Estimert utvalgsstørrelse er 17 forsøkspersoner i hver gruppe (responders/non-responders). Etterforskerne tar sikte på å inkludere 20 UC-pasienter i hver gruppe, og siden 40 % forventes å være ikke-reagerende på steroider, er det overordnede målet å inkludere 50 pasienter. Vår avdeling tar i dag inn 3-5 pasienter/mnd med ASUC. Sammen med de øvrige avdelingene er beregnet inkluderingsperiode 15 måneder.

Statistisk analyse Kliniske data vil bli lagt inn i et validert datafangstsystem levert av hovedstadsregionen. Datasystemet vil inkludere passordbeskyttelse og interne kvalitetskontroller, for eksempel automatiske rekkeviddekontroller, for å identifisere data som virker inkonsekvente, ufullstendige eller unøyaktige. Beskrivende data vil bli gitt for alle utfall (tabell 2) i henhold til datatype; antall pasienter, gjennomsnitt, SD (for intervalldata), median 25 % og 75 % kvartiler (for ordinale data). Frekvensfordelinger (absolutt og relativ) vil bli gitt for kategoriske data. Tosidige p-verdier vil bli presentert gjennomgående. Databehandling og analyse vil bli utført ved bruk av REDCap og SPSS.

Primær endepunktsanalyse Pasienter vil bli delt inn i steroid respondere og steroid non-responders og sammenlignet med GIUS parametere (BWT, modifisert Limberg score, ekkostratifisering, inflammatorisk mesenterisk fett og haustrasjon ved baseline til 48 ± 24 timer) ved bruk av ikke-parametrisk statistikk (Mann- Whitney og Wilcoxon test) og tid til endepunkter ved overlevelsesstatistikk (Kaplan Meier).

Sekundære endepunktsanalyse De samme statistiske testene som brukes for primær endepunktsanalyse vil bli brukt for å forutsi respondere versus ikke-respondere gjennom observasjonsperioden. GIUS-målinger ved baseline sammenlignet med 6 ± 1 dager og 3 måneder, med oppfølging etter 12 måneder. GIUS interterrater-variabilitet mellom GIUS-eksaminatorer og korrekturleser vil bli beregnet som kappa-verdier, interklasse-korrelasjonskoeffektivitet og Limits of Agreement for kontinuerlige variabler. Korrelasjon mellom GIUS-målingene og endoskopiske variabler vil bli vurdert ved å bruke Spearmans rangkorrelasjonskoeffisient, multippel logistisk regresjon og mottakeroperasjonsegenskaper (ROC) analyser. Ytterligere ROC-analyser vil bli utført for å bestemme de beste grenseverdiene for GIUS-parametere for optimal sensitivitet, spesifisitet og nøyaktighet.

Variabler assosiert med ikke-respondere og responders GIUS-målinger (CRP, Hemoglobin, Albumin, alfa-1-antitrypsin, Mayo klinisk poengsum, SCCAI, puls, blodtrykk, temperatur, tid siden siste måltid og fecal calprotectin) vil bli vurdert med univariate analyser . De som oppnår en p-verdi på < 0,2 vil bli inkludert i en multivariabel logistisk regresjonsanalyse.

Diskusjon Det er et uoppfylt behov for en pålitelig, enkel, ikke-invasiv og sikker modalitet for gjentatte ganger å vurdere behandlingsrespons hos pasienter innlagt med ASUC. GIUS presenterer seg selv som en slik modalitet, og etterforskerne antar at innen 48 timer etter kortikosteroidbehandling har GIUS potensial til å identifisere steroider som ikke reagerer. Dette er ikke tidligere undersøkt. En tidlig identifikasjon gir mulighet for en akselerert behandlingsbeslutning hos steroidresistente ASUC-pasienter og dermed en potensiell reduksjon i behovet for akutte kolektomier. For å oppnå dette målet, må etterforskerne først validere GIUS som et behandlingsverktøy for å forutsi behandlingsresultat hos pasienter med ASUC.

Etikk og formidling I samsvar med Helsinki V-erklæringen og Etikkkomiteen i Hovedstadsregionen er påmelding til studien basert på frivillig informert skriftlig samtykke. Alle pasienter kan når som helst trekke tilbake sin deltakelse uten endringer i standardbehandling eller behandling. Skriftlig informasjon om prosjektet vil sikre pasienten kunnskap om sine rettigheter. Ultralyd er en trygg og pasientvennlig undersøkelse uten bivirkninger, skader eller stråling for pasienten. Forsøket vil bidra til et nytt delvis uutforsket felt med løfter om bedre overvåking av sykdomsaktivitet og følgelig mer rasjonell og rettidig behandlingsintervensjon og redusert sykelighet og dødelighet. Resultatene vil bli publisert i internasjonale tidsskrifter og formidlet på internasjonale konferanser.