転移性固形腫瘍患者におけるデュルバルマブ（抗PDL1）（MEDI4736）とトレメリムマブ（抗CTLA4）による併用療法のバスケット試験 (MATILDA)

包含基準:

1. -スクリーニング評価を含む、プロトコル関連の手順を実行する前に、被験者から得られた書面によるインフォームドコンセント
2. 18歳以上
3. -転移性結腸直腸腺癌（マイクロサテライト不安定性を伴わない（MSIではない））、トリプルネガティブ乳癌、前立腺腺癌および胃および食道胃接合部腺癌の組織学的に確認された診断。
4. -転移性疾患または切除不能な局所進行性悪性腫瘍 標準治療に抵抗性または難治性、または標準治療が存在しないか、治験責任医師が適切と見なさない
5. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1で、投与開始前の2週間以上悪化していない
6. 12週間以上の推定余命
7. 分子スクリーニングプログラム内で、最後の治療を完了した後に採取された患者の腫瘍サンプルで、全エクソームシーケンシングによって測定されたメガベースあたり5個以上の体細胞変異の検出（このデータはスクリーニング期間の前に知られている必要があります）
8. -総ビリルビン≤1.5 ULN（文書化された/疑われるギルバート病の被験者の場合、ビリルビン≤3×ULN）、ALTまたはAST≤2.5 ULN（肝転移のある被験者の場合、ASTまたはALT≤5×ULN）、アルブミン≥30 g / L
9. ヘモグロビン > 9 g/dL、好中球 > 1500/mm3、血小板 > 100,000/mm3
10. Cockcroft-Gault 式 (Cockcroft and Gault 1976) またはクレアチニンクリアランスの測定のための 24 時間尿収集による血清クレアチニン CL > 40 mL/min。
11. -コンピューター断層撮影（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）で、ベースラインで最長直径が10mm以上（短軸が15mm以上でなければならないリンパ節を除く）と測定できる、以前に照射されていない少なくとも1つの病変、および固形腫瘍の応答評価基準 (RECIST) ガイドライン v1.1 による繰り返し評価に適しています。

12. 避妊手術を受けていない男性パートナーと性的に活発な妊娠の可能性のある女性は、スクリーニングによる非常に効果的な避妊方法を少なくとも 1 つ使用する必要があり、デュルバルマブとトレメリムマブの最終投与後 180 日間、または 90デュルバルマブ単剤療法の最後の投与から数日後、いずれか長い方の期間;この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と話し合う必要があります。 女性被験者の男性パートナーは、この期間中、男性用コンドームと殺精子剤を使用する必要があります。 薬物治療の全期間と薬物のウォッシュアウト期間中、性行為に従事しないことは許容される慣行です。ただし、定期的な禁欲、リズム法、および離脱法は、避妊の許容される方法ではありません。

    1. 出産の可能性のある女性は、外科的に無菌ではない女性 (すなわち、両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、または完全な子宮摘出術) または閉経後 (別の医学的原因のない月経のない 12 か月と定義される) の女性として定義されます。
    2. 被験者は、Copper T子宮内器具、レボノルゲストレル放出子宮内システム（Mirena®など）、エトノゲストレルインプラントなど、非常に効果的な避妊方法を少なくとも1つ使用する必要があります。例：Implanon または Norplan、膣内器具。例：エチニルエストラジオールとエトノゲストレル、メドロキシプロゲステロン注射：デポプロベラ、通常および低用量併用経口避妊ピル、ノレルゲストロミン/エチニルエストラジオール経皮システムまたはセラゼット（デソゲストレル）の使用
    3. 女性被験者も、この期間中は授乳を控えてください。
    4. 出産の可能性のある女性は、治験薬の開始前3日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければならない 出産の可能性のある女性パートナーと性的に活発な未滅菌の男性は、デュルバルマブの最終投与後180日間、殺精子剤を含む男性用コンドームを使用しなければならないトレメリムマブまたはデュルバルマブ単剤療法の最終投与から90日後のいずれか長い方の期間。 男性被験者の女性パートナーは、この期間を通じて非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります。 性行為を行わないことは、許容される慣行です。ただし、時折の禁欲、リズム法、および離脱法は、避妊の許容される方法ではありません。 この期間中、男性被験者は精子提供を、女性被験者は卵母細胞の提供を控える必要があります。
13. 心理的、家族的、または地理的条件がなく、研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を妨げる可能性があります;これらの状態は、試験に含める前に患者と話し合う必要があります
14. -患者は社会保障制度に加入している、またはその受益者でなければなりません

除外基準:

1. -過去4週間の間に治験薬を使用した別の臨床研究に参加した（非介入臨床研究を除く）
2. -別の臨床研究（治験薬を使用）への同時登録、それが非介入の臨床研究でない限り
3. -デュルバルマブを含むPD1またはPD-L1阻害剤、またはトレメリムマブを含む抗CTLA4阻害剤などの化合物を含む（ただしこれらに限定されない）免疫療法による以前の治療。
4. -Sipuleucel - Tなどの抗発癌性ワクチンへの以前の曝露は許可されていません

5. 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴：

   1. -治験薬の初回投与の5年以上前に既知の活動性疾患がなく、治癒目的で治療された悪性腫瘍 再発の潜在的リスクが低い
   2. -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子病の証拠がない
   3. 適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がないもの（子宮頸癌など）。
6. -抗がん療法（化学療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体、その他の治験薬）の最後の投与の受領 治験薬の初回投与の28日前。 非細胞毒性薬で治療されている患者については、スポンサーの承認後、5 回の半減期という短い期間が考慮される場合があります)。 (薬剤のスケジュールや PK 特性により、十分なウォッシュ アウト時間が発生しない場合は、より長いウォッシュ アウト時間が必要になる場合があります。)

7. -デュルバルマブまたはトレメリムマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

   1. 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（例、関節内注射）
   2. プレドニゾンまたはその同等物が1日あたり10mgを超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
   3. 過敏反応の前投薬としてのステロイド（例，CTスキャンの前投薬）

8. -以前の抗がん療法からの未解決の毒性NCI CTCAE Grade 2以上（ただし、脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く）

   1. グレード2以上の神経障害を有する患者は、治験担当医師との相談後、ケースバイケースで評価されます。
   2. デュルバルマブまたはトレメリムマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験担当医師との相談後にのみ含めることができます。
9. -がん治療のための同時化学療法、IMP、生物学的療法、またはホルモン療法。 がん以外の症状に対するホルモン療法（ホルモン補充療法など）の同時使用は許容されます。
10. -IMPの初回投与前28日以内の主要な外科的処置（治験責任医師が定義）。 注: 緩和目的の孤立した病変の局所手術は許容されます。

11. -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例、大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

    1. 白斑または脱毛症の患者
    2. ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例，橋本症候群後）の患者
    3. 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
    4. -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医師との相談後にのみ
    5. 食事のみで管理されているセリアック病患者
12. 原発性免疫不全の病歴
13. 同種臓器移植の歴史
14. 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患。研究要件の遵守を制限する、有害事象が発生するリスクを大幅に高める、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう
15. -ILD、薬物誘発性ILD、ステロイド治療を必要とする放射線肺炎の過去の病歴、または臨床的にアクティブな間質性肺疾患の証拠
16. -結核（病歴、身体検査およびレントゲン所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知の陽性HBV表面抗原（HBsAg）結果）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（陽性）を含む活動性感染症HIV 1/2 抗体)。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
17. 軟髄膜癌腫症の病歴
18. 制御されていない発作のある被験者
19. -患者が安定していない限り、脳転移または脊髄圧迫（無症候性;新規または出現中の脳転移の証拠なし;および研究治療開始前の少なくとも28日間の安定したステロイド外）。 脳転移の放射線療法および/または手術後、患者は介入後および安定性を確認するための画像による無作為化の前に 4 週間待たなければなりません。
20. -IMPの初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領。 注: 患者は、登録されている場合、IMP を受けている間、および IMP の最終投与後 30 日以内に生ワクチンを受けるべきではありません。
21. -妊娠中または授乳中の女性患者、または生殖能力のある男性または女性患者で、スクリーニングからデュルバルマブ+トレメリムマブ併用療法の最終投与後180日まで、またはデュルバルマブ単剤療法の最終投与後90日まで、効果的な避妊を採用する意思がない患者、またはPD の確認、および被験者がデュルバルマブ + トレメリムマブのいずれか長い方の治療の恩恵を受けていないという治験責任医師の決定。
22. -治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
23. 研究者の意見では、研究治療の評価または患者の安全性または研究結果の解釈を妨げる可能性のある状態
24. 後見人の下にある患者、司法または行政の決定により自由を奪われた患者、または同意を与えることができない患者