Basket Trial per la terapia di combinazione con Durvalumab (Anti-PDL1) (MEDI4736) e Tremelimumab (Anti-CTLA4) in pazienti con tumori solidi metastatici (MATILDA)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto ottenuto dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
2. Età ≥ 18 anni
3. Diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma colorettale metastatico (senza instabilità dei microsatelliti (non MSI), carcinoma mammario triplo negativo, adenocarcinoma prostatico e adenocarcinoma della giunzione gastrica dello stomaco e dell'esofago.
4. Malattia metastatica o neoplasia localmente avanzata non resecabile resistente o refrattaria alla terapia standard o per la quale la terapia standard non esiste o non è considerata appropriata dallo sperimentatore
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 senza deterioramento nelle 2 settimane precedenti la dose iniziale
6. Aspettativa di vita stimata superiore a 12 settimane
7. Individuazione di ≥ 5 mutazioni somatiche per megabase misurate mediante sequenziamento dell'intero esoma in un campione tumorale del paziente prelevato dopo aver completato l'ultima terapia, nell'ambito di un programma di screening molecolare (questi dati devono essere noti prima del periodo di screening)
8. Bilirubina totale ≤ 1,5 ULN (per soggetti con malattia di Gilbert documentata/sospetta, bilirubina ≤ 3 × ULN), ALT o AST ≤ 2,5 ULN (per soggetti con metastasi epatiche, AST o ALT ≤ 5 × ULN), albumina ≥ 30 g/L
9. Emoglobina > 9 g/dL, neutrofili > 1500/mm3, piastrine > 100.000/mm3
10. Creatinina sierica CL>40 mL/min dalla formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o dalla raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina.
11. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere misurata al basale come ≥10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) e adatto per la valutazione ripetuta secondo le linee guida v1.1 dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST).

12. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace, dallo screening, e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 180 giorni dopo la dose finale di durvalumab e tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia, qualunque sia il periodo di tempo più lungo; la cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. I partner maschi di un soggetto femmina devono usare preservativo maschile più spermicida per tutto questo periodo. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata del trattamento farmacologico e del periodo di sospensione dalla droga è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite.

    1. Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (cioè, legatura tubarica bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in postmenopausa (definita come 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa)
    2. I soggetti devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace, come il dispositivo intrauterino Copper T, il sistema intrauterino a rilascio di Levonorgestrel (ad es. Mirena®) e gli impianti di Etonogestrel; ad esempio, Implanon o Norplan, dispositivo intravaginale; ad esempio, etinilestradiolo ed etonogestrel, iniezione di medrossiprogesterone: DepoProvera, contraccettivo orale combinato a dose normale e bassa pil, sistema transdermico Norelgestromina/etinilestradiolo o uso di Cerazette (desogestrel)
    3. Anche i soggetti di sesso femminile dovrebbero astenersi dall'allattare durante questo periodo
    4. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 3 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono usare un preservativo maschile con spermicida per 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab e tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia, qualunque sia il periodo di tempo più lungo. Le partner di sesso femminile di un soggetto di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per tutto questo periodo. Non impegnarsi in attività sessuali è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza occasionale, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I soggetti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma e le soggetti di sesso femminile devono astenersi dalla donazione di ovociti durante questo periodo.
13. Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima dell'inclusione nello studio
14. Il paziente deve essere iscritto ad un sistema previdenziale o beneficiario dello stesso

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane (ad eccezione degli studi clinici non interventistici)
2. Iscrizione contemporanea a un altro studio clinico (con un prodotto sperimentale), a meno che non si tratti di uno studio clinico non interventistico
3. Qualsiasi trattamento precedente con immunoterapia inclusi (ma non limitati a) composti come inibitori di PD1 o PD-L1, incluso durvalumab o inibitori anti-CTLA4, incluso tremelimumab.
4. Non è consentita la precedente esposizione a vaccini anti oncogeni, come Sipuleucel - T

5. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

   1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
   2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
   3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad esempio cancro cervicale in situ.
6. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Una durata più breve di cinque tempi di dimezzamento può essere presa in considerazione dopo l'approvazione dello Sponsor, per i pazienti trattati con farmaci non citotossici). (Se non si è verificato un tempo di lavaggio sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche di un agente, potrebbe essere necessario un periodo di lavaggio più lungo.)

7. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

   1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intrarticolare)
   2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
   3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC)

8. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

   1. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
   2. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
9. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IMP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (p. es., terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
10. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IMP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.

11. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [p. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Pazienti con vitiligine o alopecia
    2. Pazienti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva
    3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
    5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
12. Storia di immunodeficienza primaria
13. Storia del trapianto d'organo allogenico
14. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
15. Anamnesi patologica pregressa di ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva
16. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (positivo anticorpi HIV 1/2). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
17. Storia di carcinomatosi leptomeningea
18. Soggetti con crisi epilettiche incontrollate
19. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale a meno che il paziente non sia stabile (asintomatico; nessuna evidenza di metastasi cerebrali nuove o emergenti; e stabile e senza steroidi per almeno 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio). Dopo la radioterapia e/o l'intervento chirurgico delle metastasi cerebrali, i pazienti devono attendere 4 settimane dopo l'intervento e prima della randomizzazione con imaging per confermare la stabilità.
20. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IMP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IMP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IMP.
21. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia di associazione durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o conferma della PD e determinazione dello sperimentatore che il soggetto non trae più beneficio dal trattamento con durvalumab + tremelimumab, qualunque sia il periodo di tempo più lungo.
22. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
23. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio
24. Paziente sotto tutela o privato della sua libertà da una decisione giudiziaria o amministrativa o incapace di dare il suo consenso