在转移性实体瘤患者中使用 Durvalumab（抗 PDL1）（MEDI4736）和 Tremelimumab（抗 CTLA4）联合治疗的篮子试验 (MATILDA)

纳入标准：

1. 在执行任何协议相关程序（包括筛选评估）之前从受试者处获得的书面知情同意书
2. 年龄 ≥ 18 岁
3. 组织学确诊为转移性结直肠腺癌（无微卫星不稳定性（非 MSI））、三阴性乳腺癌、前列腺腺癌以及胃和食管胃交界部腺癌。
4. 转移性疾病或不可切除的局部晚期恶性肿瘤对标准疗法有抵抗力或难治性，或者标准疗法不存在或研究者认为不合适
5. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态为 0 或 1，且在开始给药前 2 周内没有恶化
6. 预计寿命超过 12 周
7. 在分子筛查程序中，在完成最后一次治疗后采集的患者肿瘤样本中，通过全外显子组测序测量每兆碱基 ≥ 5 个体细胞突变（此数据必须在筛查期之前已知）
8. 总胆红素 ≤ 1.5 ULN（对于有记录/疑似吉尔伯特病的受试者，胆红素 ≤ 3 ×ULN），ALT 或 AST ≤ 2.5 ULN（对于有肝转移的受试者，AST 或 ALT ≤ 5 × ULN），白蛋白 ≥ 30 g/L
9. 血红蛋白 > 9 g/dL，中性粒细胞 > 1500/mm3，血小板 > 100,000/mm3
10. 通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）或通过 24 小时尿液收集测定肌酐清除率，血清肌酐 CL > 40 mL/min。
11. 至少一个病灶，既往未受过照射，可以在基线时用计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 测量最长直径≥10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须≥15 毫米）和适合根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 指南 v1.1 进行重复评估。

12. 与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性必须使用至少 1 种筛选后的高效避孕方法，并且必须同意在最后一剂 durvalumab 和 tremelimumab 或 90 天后继续使用此类预防措施 180 天最后一次 durvalumab 单药治疗后的天数，以较长的时间段为准；在此之后停止节育应与负责的医生讨论。 在此期间，女性受试者的男性伴侣必须使用男用避孕套和杀精子剂。 在整个药物治疗期间和药物清除期间不进行性活动是可以接受的做法；但是，周期性禁欲、节律法和戒断法都不是可接受的节育方法。

    1. 有生育能力的女性被定义为未通过手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或绝经后（定义为 12 个月没有月经且无其他医学原因）的女性
    2. 受试者必须至少使用一种高效避孕方法，如Copper T宫内节育器、左炔诺孕酮宫内缓释系统（如曼月乐®）、依托孕烯植入物；例如，Implanon 或 Norplan，阴道内装置；例如，炔雌醇和依托孕酮、甲羟孕酮注射液：DepoProvera、普通和低剂量复方口服避孕药、Norelgestromin/炔雌醇透皮系统或使用 Cerazette（去氧孕烯）
    3. 在此期间，女性受试者也应避免母乳喂养
    4. 有生育能力的女性必须在开始研究药物前 3 天内的血清妊娠试验结果为阴性 与有生育能力的女性伴侣发生性行为的未绝育男性必须在最后一剂 durvalumab 后使用含杀精子剂的男用避孕套 180 天和 tremelimumab 或最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天，以较长时间为准。 在此期间，男性受试者的女性伴侣必须使用高效的避孕方法。 不从事性活动是一种可接受的做法；但是，偶尔禁欲、节律法和戒断法都不是可接受的避孕方法。 在此期间，男性受试者应避免捐精，女性受试者应避免捐卵。
13. 没有任何可能妨碍遵守研究方案和后续计划的心理、家庭或地理条件；在纳入试验前应与患者讨论这些情况
14. 患者必须隶属于社会保障体系或其受益人

排除标准：

1. 在过去 4 周内参与过另一项研究性产品的临床研究（非干预性临床研究除外）
2. 同时参加另一项临床研究（使用研究产品），除非它是一项非干预性临床研究
3. 任何先前的免疫疗法治疗，包括（但不限于）化合物，例如 PD1 或 PD-L1 抑制剂，包括 durvalumab 或抗 CTLA4 抑制剂，包括 tremelimumab。
4. 不允许以前接触过抗癌疫苗，例如 Sipuleucel - T

5. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

   1. 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在研究药物首次给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险低
   2. 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
   3. 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗，例如，原位宫颈癌。
6. 在研究药物首次给药前 28 天收到最后一剂抗癌治疗（化疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体、其他研究药物）。 对于接受非细胞毒性药物治疗的患者，在申办者批准后可以考虑缩短 5 次半时的持续时间。 （如果由于药剂的时间表或 PK 特性而没有出现足够的洗脱时间，则可能需要更长的洗脱期。）

7. 在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前的 14 天内，当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

   1. 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（如关节内注射）
   2. 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物
   3. 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，CT 扫描术前用药）

8. 除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级

   1. 与研究医师协商后，将根据个案对患有 ≥ 2 级神经病变的患者进行评估。
   2. 只有在与研究医师协商后，才可以纳入无法合理预期会因使用 durvalumab 或 tremelimumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者。
9. 用于癌症治疗的任何同步化疗、IMP、生物或激素疗法。 对于非癌症相关病症（例如，激素替代疗法）同时使用激素疗法是可以接受的。
10. 首次 IMP 给药前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。 注：为缓解目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。

11. 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或 Wegener 综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、Graves 病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

    1. 白斑或脱发患者
    2. 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
    3. 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
    4. 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只能在咨询研究医生后
    5. 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
12. 原发性免疫缺陷病史
13. 同种异体器官移植史
14. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社交情况限制对研究要求的遵守，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力
15. 间质性肺病、药物性间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性间质性肺病的证据
16. 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性） HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
17. 软脑膜癌病史
18. 癫痫发作不受控制的受试者
19. 脑转移或脊髓压迫，除非患者情况稳定（无症状；没有新的或正在出现的脑转移的证据；并且在研究治疗开始前至少 28 天稳定且停用类固醇）。 脑转移瘤患者接受放射治疗和/或手术后，必须在干预后等待 4 周，然后再用影像学进行随机分组以确认稳定性。
20. 在第一剂 IMP 前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 IMP 期间以及最后一剂 IMP 后 30 天内不应接种活疫苗。
21. 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生育潜力的男性或女性患者从筛查到最后一剂 durvalumab + tremelimumab 联合治疗后 180 天或最后一剂 durvalumab 单药治疗后 90 天或确认 PD 和研究者确定受试者不再受益于 durvalumab + tremelimumab 治疗，以较长时间段为准。
22. 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。
23. 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全或研究结果的解释的任何情况
24. 受监护人或被司法或行政决定剥夺自由或无能力表示同意的患者