Испытание корзины для комбинированной терапии с дурвалумабом (анти-PDL1) (MEDI4736) и тремелимумабом (анти-CTLA4) у пациентов с метастатическими солидными опухолями (MATILDA)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие, полученное от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Возраст ≥ 18 лет
3. Гистологически подтвержденный диагноз: метастатическая колоректальная аденокарцинома (без микросателлитной нестабильности (не MSI), тройной негативный рак молочной железы, аденокарцинома предстательной железы и аденокарцинома желудка и пищевода.
4. Метастатическое заболевание или нерезектабельное местно-распространенное злокачественное новообразование, резистентное или рефрактерное к стандартной терапии, или для которой стандартная терапия не существует или не считается исследователем подходящей
5. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 без ухудшения состояния в течение 2 недель до начала приема дозы
6. Предполагаемая продолжительность жизни более 12 недель
7. Обнаружение ≥ 5 соматических мутаций на мегабазу, измеренное секвенированием полного экзома в образце опухоли пациента, взятом после завершения последней терапии, в рамках программы молекулярного скрининга (эти данные должны быть известны до периода скрининга)
8. Общий билирубин ≤ 1,5 ВГН (для пациентов с подтвержденной/подозреваемой болезнью Жильбера, билирубин ≤ 3 × ВГН), АЛТ или АСТ ≤ 2,5 ВГН (для пациентов с метастазами в печень, АСТ или АЛТ ≤ 5 × ВГН), альбумин ≥ 30 г/л
9. Гемоглобин > 9 г/дл, нейтрофилы > 1500/мм3, тромбоциты > 100 000/мм3
10. CL креатинина сыворотки > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по данным 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина.
11. По крайней мере одно поражение, ранее не облученное, которое может быть измерено на исходном уровне как ≥10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и подходит для повторной оценки в соответствии с рекомендациями по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.

12. Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать как минимум 1 высокоэффективный метод контрацепции после скрининга и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 180 дней после последней дозы дурвалумаба и тремелимумаба или 90 дней. дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом, в зависимости от того, какой период времени больше; прекращение контроля над рождаемостью после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Партнеры-мужчины субъекта женского пола должны использовать мужской презерватив и спермицид в течение всего этого периода. Воздержание от половой жизни в течение всего периода лечения наркотиками и периода вымывания препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью.

    1. Женщины детородного возраста определяются как женщины, не являющиеся хирургически стерильными (например, двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или находящиеся в постменопаузе (определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины).
    2. Субъекты должны использовать по крайней мере один высокоэффективный метод контрацепции, такой как внутриматочная спираль Copper T, внутриматочная система, высвобождающая левоноргестрел (например, Mirena®), имплантаты этоногестрела; например, Импланон или Норплан, внутривлагалищное устройство; например, этинилэстрадиол и этоногестрел, инъекция медроксипрогестерона: ДепоПровера, комбинированные оральные контрацептивы в нормальных и низких дозах, трансдермальная система норелгестромин/этинилэстрадиол или использование церазетты (дезогестрела)
    3. Женщины также должны воздерживаться от грудного вскармливания в течение этого периода.
    4. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 3 дней до начала приема исследуемых препаратов. Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать мужской презерватив со спермицидом в течение 180 дней после последней дозы дурвалумаба. и тремелимумаб или через 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом, в зависимости от того, какой период времени больше. Женские партнеры субъекта мужского пола должны использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение всего этого периода. Отказ от сексуальной активности является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции. Субъекты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы, а субъекты женского пола должны воздерживаться от донорства ооцитов в течение этого периода.
13. Отсутствие каких-либо психологических, семейных или географических условий, потенциально препятствующих соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти состояния следует обсудить с пациентом до включения в исследование
14. Пациент должен быть связан с системой социального обеспечения или бенефициаром того же

Критерий исключения:

1. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель (за исключением неинтервенционных клинических исследований)
2. Параллельная регистрация в другом клиническом исследовании (с исследуемым продуктом), если это не является неинтервенционным клиническим исследованием.
3. Любое предшествующее лечение иммунотерапией, включая (но не ограничиваясь) такими соединениями, как ингибиторы PD1 или PD-L1, включая дурвалумаб, или ингибиторы анти-CTLA4, включая тремелимумаб.
4. Предыдущий контакт с антионкогенными вакцинами, такими как Sipuleucel - T, не допускается.

5. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

   1. Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива
   2. Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
   3. Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания, например, рак шейки матки in situ.
6. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, другое исследуемое средство) за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. После одобрения Спонсором может быть рассмотрена более короткая продолжительность пятикратного перерыва для пациентов, получающих лечение нецитотоксическими препаратами). (Если из-за графика или фармакокинетических свойств агента не было достаточного времени вымывания, может потребоваться более длительный период вымывания.)

7. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

   1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
   2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
   3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)

8. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

   1. Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
   2. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
9. Любая одновременная химиотерапия, IMP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
10. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы ИЛП. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.

11. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    1. Пациенты с витилиго или алопецией
    2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
    3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    4. Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    5. Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
12. История первичного иммунодефицита
13. История аллогенной трансплантации органов
14. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
15. Наличие в анамнезе ИЗЛ, лекарственно-индуцированной ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.
16. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека (положительный результат). антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
17. История лептоменингеального карциноматоза
18. Субъекты с неконтролируемыми припадками
19. Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга, за исключением случаев, когда пациент находится в стабильном состоянии (бессимптомное состояние, отсутствие признаков новых или возникающих метастазов в головной мозг, стабильное состояние и отказ от стероидов в течение как минимум 28 дней до начала исследуемого лечения). После лучевой терапии и/или операции по поводу метастазов в головной мозг пациенты должны подождать 4 недели после вмешательства и до рандомизации с визуализацией для подтверждения стабильности.
20. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы ИЛП. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время приема ИЛП и в течение 30 дней после последней дозы ИЛП.
21. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью от скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или подтверждение PD и заключение исследователя о том, что субъект больше не получает пользы от лечения дурвалумабом + тремелимумабом, в зависимости от того, что является более длительным периодом времени.
22. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
23. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
24. Пациент, находящийся под опекой или лишенный свободы по судебному или административному решению либо неспособный дать свое согласие