Basket-onderzoek voor combinatietherapie met Durvalumab (anti-PDL1) (MEDI4736) en tremelimumab (anti-CTLA4) bij patiënten met gemetastaseerde vaste tumoren (MATILDA)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
2. Leeftijd ≥ 18 jaar
3. Histologisch bevestigde diagnose van gemetastaseerd colorectaal adenocarcinoom (zonder microsatellietinstabiliteit (geen MSI), triple-negatieve borstkanker, prostaatadenocarcinoom en maag- en slokdarm-maagovergangsadenocarcinoom.
4. Gemetastaseerde ziekte of inoperabele lokaal gevorderde maligniteit die resistent of refractair is voor standaardtherapie of waarvoor standaardtherapie niet bestaat of niet geschikt wordt geacht door de onderzoeker
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 zonder verslechtering gedurende de 2 weken voorafgaand aan de startdosis
6. Geschatte levensverwachting van meer dan 12 weken
7. Detectie van ≥ 5 somatische mutaties per megabase gemeten door volledige exome-sequencing in een tumormonster van de patiënt genomen na voltooiing van de laatste therapie, binnen een moleculair screeningprogramma (deze gegevens moeten bekend zijn vóór de screeningperiode)
8. Totaal bilirubine ≤ 1,5 ULN (voor personen met gedocumenteerde/verdenking op de ziekte van Gilbert, bilirubine ≤ 3 ×ULN), ALAT of ASAT ≤ 2,5 ULN (voor personen met levermetastasen, ASAT of ALAT ≤ 5 × ULN), albumine ≥ 30 g/l
9. Hemoglobine > 9 g/dl, neutrofielen > 1500/mm3, bloedplaatjes > 100.000/mm3
10. Serumcreatinine CL> 40 ml / min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring.
11. Ten minste één laesie, niet eerder bestraald, die bij baseline kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) en geschikt voor herhaalde beoordeling volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-richtlijnen v1.1.

12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten ten minste 1 zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken, afkomstig van de screening, en moeten ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 180 dagen na de laatste dosis durvalumab en tremelimumab of 90 dagen na de laatste dosis durvalumab en tremelimumab. dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie, afhankelijk van wat de langste periode is; stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts. Mannelijke partners van een vrouwelijke proefpersoon moeten gedurende deze periode een mannencondoom plus zaaddodend middel gebruiken. Geen seksuele activiteit uitoefenen gedurende de totale duur van de medicamenteuze behandeling en de uitspoelingsperiode is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare methoden voor anticonceptie.

    1. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (dwz bilaterale tubaligatie, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of postmenopauzaal (gedefinieerd als 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak)
    2. Proefpersonen moeten ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken, zoals Copper T-spiraaltje, Levonorgestrel-afgevend intra-uterien systeem (bijv. Mirena®) en Etonogestrel-implantaten; bijv. Implanon of Norplan, intravaginaal apparaat; bijv. ethinylestradiol en etonogestrel, Medroxyprogesteron-injectie: DepoProvera, Normale en lage dosis gecombineerde orale anticonceptie pil, Norelgestromin / ethinylestradiol transdermaal systeem of gebruik van Cerazette (desogestrel)
    3. Vrouwelijke proefpersonen dienen gedurende deze periode ook af te zien van borstvoeding
    4. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de studiegeneesmiddelen. Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een mannencondoom met zaaddodend middel gebruiken gedurende 180 dagen na de laatste dosis durvalumab en tremelimumab of 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie, afhankelijk van wat de langste periode is. Vrouwelijke partners van een mannelijke proefpersoon moeten gedurende deze periode een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Niet deelnemen aan seksuele activiteit is een acceptabele praktijk; incidentele onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Mannelijke proefpersonen dienen gedurende deze periode af te zien van spermadonatie en vrouwelijke proefpersonen dienen af ​​te zien van eiceldonatie.
13. Afwezigheid van enige psychologische, familiale of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze aandoeningen moeten met de patiënt worden besproken voordat ze aan het onderzoek worden toegevoegd
14. Patiënt moet aangesloten zijn bij een socialezekerheidsstelsel of begunstigde daarvan zijn

Uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de afgelopen 4 weken (met uitzondering van niet-interventionele klinische onderzoeken)
2. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie (met een onderzoeksproduct), tenzij het een niet-interventionele klinische studie is
3. Elke eerdere behandeling met immunotherapie, waaronder (maar niet beperkt tot) verbindingen zoals PD1- of PD-L1-remmers, waaronder durvalumab of anti-CTLA4-remmers, waaronder tremelimumab.
4. Eerdere blootstelling aan anti-oncogene vaccins, zoals Sipuleucel - T is niet toegestaan

5. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

   1. Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op recidief
   2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
   3. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte, bijvoorbeeld baarmoederhalskanker in situ.
6. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen, ander onderzoeksmiddel) 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Een kortere duur van vijf halve tijden kan worden overwogen na goedkeuring door de sponsor, voor patiënten die worden behandeld met niet-cytotoxische geneesmiddelen). (Als er niet voldoende uitwastijd is opgetreden vanwege het schema of PK-eigenschappen van een middel, kan een langere uitwasperiode nodig zijn.)

7. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   1. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. Intra-articulaire injectie)
   2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
   3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)

8. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

   1. Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
   2. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
9. Elke gelijktijdige chemotherapie, IMP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
10. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IMP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is aanvaardbaar.

11. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of het syndroom van Wegener [granulomatose met polyangitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Patiënten met vitiligo of alopecia
    2. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
    3. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
    4. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
    5. Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
12. Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
13. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
14. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
15. Medische voorgeschiedenis van ILD, door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte
16. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie inclusief klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (positief HIV 1/2 antistoffen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
17. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
18. Proefpersonen met ongecontroleerde aanvallen
19. Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg, tenzij de patiënt stabiel is (asymptomatisch; geen bewijs van nieuwe of opkomende hersenmetastasen; en stabiel en zonder steroïden gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling). Na radiotherapie en/of chirurgie van de hersenmetastasen moeten patiënten 4 weken wachten na de ingreep en vóór randomisatie met beeldvorming om de stabiliteit te bevestigen.
20. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IMP's. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IMP's krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IMP's.
21. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie of 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of bevestiging van PD en vaststelling door de onderzoeker dat de proefpersoon niet langer baat heeft bij behandeling met durvalumab + tremelimumab, afhankelijk van welke van de twee de langste periode is.
22. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
23. Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren
24. Patiënt onder curatele of van zijn vrijheid beroofd door een gerechtelijke of administratieve beslissing of niet in staat zijn toestemming te geven