ヒト感染チャレンジモデルとしての弱毒生ロタウイルスワクチンの開発

下痢性疾患は、幼児、特に南アジアやサハラ以南のアフリカの発展途上国に住む幼児の罹患率と死亡率の主な原因です1。 ロタウイルスは、5 歳未満の子供の中等度から重度の下痢の最も一般的な原因物質であり、毎年推定 215,000 人の幼児が死亡しており、そのほとんどが低中所得国 (LMIC) で発生しています 2。 世界保健機関 (WHO) が承認した 2 つのロタウイルス ワクチン、RotarixTM (GlaxoSmithKline Biologicals、ベルギー) と RotaTeq (Merck and Co、ニュージャージー州) の広範な導入は、ロタウイルス関連の入院と死亡の数を大幅に減らすことに貢献しました3。 -18. ただし、これらの利益があっても、ロタウイルスワクチンは、高所得国と比較して、低中所得国に住む子供たちの免疫原性、有効性、有効性、および保護期間が低いことを繰り返し示しています19、20、21。 したがって、ロタウイルス ワクチン (RV) の導入後も、ロタウイルスは、これらの設定内での下痢の罹患率と死亡率の主な原因のままです。 RV の改善により、乳児の下痢性疾患の罹患率と死亡率が大幅に減少します。したがって、最大限に効果的な治療法の開発を知らせ、加速するために、LMICs で現在利用可能な弱毒生経口ワクチンの性能低下を理解することが緊急に必要です。

最近の研究では、別のスケジュールが LMIC の免疫原性と最終的なワクチンの性能を高める可能性があることが示唆されています 22,23。 さらに、別の投与経路を持つ新しい RV 候補が開発中であり、ワクチン性能の向上が期待されています 21,24,25。 しかし、臨床試験を通じて開発パイプラインにある新しいワクチンのライセンスを取得するための従来の経路は、プラセボ対照試験がもはや倫理的と見なされなくなり、新しい候補と既存のワクチンを比較するためにますます大規模なコホートを必要とするフィールド有効性試験により、困難になっています。 ヒト感染チャレンジ (HIC) モデルは、歴史的にワクチン開発を加速するために採用されており、特にヒト制限病原体における病因とワクチン免疫原性メカニズムの両方を研究する機会を提供してきました。 HIC モデルは、この方法論が提供するユニークな機会を考慮することの科学的および倫理的なメリットがあるにもかかわらず、LMICs で広く使用および受け入れられていません。

ザンビアの乳児のロタウイルス免疫学とワクチン学を進めるための HIC モデルとしての弱毒化ワクチンの方法論的開発を検討することを提案します。 また、ワクチンによる粘膜免疫の測定として、抗体測定のための唾液の採取やワクチンウイルス排出のための糞便サンプルなど、低侵襲手順の使用を評価します。

目的 1 ワクチン接種に対するロタウイルス特異的 IgA および IgG 応答をプロファイリングし、血清と唾液の間の相関関係を決定する。

特定の目的 1a: ロタウイルス特異的 IgA および IgG 応答をベースライン (0 日目)、投与 2 前 (28 日目)、および投与 2 後 1 か月 (56 日目) の血清および唾液でプロファイリングして、血清陽性およびワクチンのセロコンバージョンを決定します。

目的 2 サイトカイン免疫応答をプロファイリングし、血清と唾液の間の相関を決定する。

具体的な目的 2a: ベースライン (0 日目) での血清および唾液中のサイトカイン プロファイルを決定し、ワクチンのセロコンバージョンとの関連性を追跡します (56 日目)。

特定の目的 2b: 2 回目のワクチン接種の直前 (28 日目)、および 2 回目のワクチン接種の 3 日後 (31 日目: ロタウイルス ワクチン チャレンジ) でのサイトカイン応答をプロファイリングすること。

目的 3: ワクチン接種時 (0 日目) と 28、31、および 56 日目の血清および唾液中の抗体レベルの関係を、収集された便中および 3、5、7 日目の RV 株の糞便排出に対して評価すること、14および21、ならびに28日目および投与後2回のワクチン接種31、33、35、42、49および56日目。

目的 4: 0 日目と 31 日目に採取した唾液中のワクチンに対する即時のサイトカイン免疫応答をプロファイリングし、特徴付けて、ワクチン誘発粘膜免疫を評価する際に唾液が血清の十分な代理として機能するかどうかを判断します。

1. 方法論

1. 研究デザイン 6 週目と 10 週目に、弱毒生経口 Rotarix™ の 2 つの標準用量を乳児に投与した、探索的および観察的コホート研究。 幼児は、母親/法定後見人による投与および書面によるインフォームドコンセントの提供に続いて、6週目の予防接種のための定期的なEPI訪問中に登録されます。 各乳児は最大56日間研究に留まり、その間、研究活動および/または予定された研究クリニック訪問で集中的にフォローアップされます（以下の表1に要約）。
2. 調査場所と人口 調査は、ルサカのジョージ クリニックで実施されます。ここには、政府の母子保健 (MCH) および抗レトロウイルス療法 (ART) クリニックと、CIDRZ ジョージ臨床調査サイトが併設されています。 ジョージ クリニックの集水域人口は 145,23053 人で、周辺のスラム街にあるルサカの典型的な郊外の環境にあります。 保健所に無作為に通うので、参加者を募集する予定です。 CIDRZ はこの診療所にすでに優れた研究施設を持っており、以下はサイト計画の概略図です。
3. 参加者の選択、サンプリング方法、およびサンプルサイズ サンプルサイズの考慮事項 参加者は、ジョージクリニックで定期的な出産前ケアに参加している母子ペアからランダムに選択されます。 これは探索的かつ方法論的な開発研究であるため、正式なサンプルサイズの計算は行われていません。 私たちは、フェーズIタイプの研究に一般的に受け入れられる20人の乳児を登録することを実際的に決定しました. フォローアップの喪失による推定 10% の減少の場合、サンプルを調整して 22 人の乳児を募集しました。