Udvikling af en levende svækket rotavirusvaccine som en human infektionsudfordringsmodel

Diarrésygdom er en førende årsag til sygelighed og dødelighed hos små børn, især dem, der bor i udviklingslandene i Sydasien og Afrika syd for Sahara1. Rotavirus er den mest almindelige årsag til moderat til svær diarré hos børn under fem år, ansvarlig for anslået 215.000 spædbørnsdødsfald hvert år, hvoraf de fleste forekommer inden for lav- og mellemindkomstlande (LMIC'er)2. Den udbredte introduktion af to af Verdenssundhedsorganisationen (WHO)-godkendte rotavirusvacciner, RotarixTM, (GlaxoSmithKline Biologicals, Belgien) og RotaTeq, (Merck and Co, New Jersey), har bidraget væsentligt til at reducere antallet af rotavirus-relaterede hospitalsindlæggelser og dødsfald3 -18. Selv med disse gevinster har rotavirusvacciner gentagne gange vist lavere immunogenicitet, effektivitet, effektivitet og beskyttelsesvarighed hos børn, der bor i LMIC'er sammenlignet med højindkomstlande19,20,21. Selv efter introduktionen af ​​rotavirusvacciner (RV) forbliver rotavirus således den førende årsag til diarrésygelighed og -dødelighed inden for disse indstillinger. Forbedret RV ville resultere i væsentligt større reduktioner i diarrésygdomssygelighed og dødelighed blandt spædbørn; der er derfor et presserende behov for at forstå den reducerede ydeevne af aktuelt tilgængelige levende svækkede orale vacciner i LMIC'er, for at informere og accelerere udviklingen af ​​maksimalt effektive terapeutika.

Nylige undersøgelser har antydet, at alternative skemaer også kunne forbedre immunogenicitet og eventuel vaccineydelse i LMIC'er22,23. Derudover er nye RV-kandidater med alternative administrationsveje under udvikling, og de viser løfte om forbedret vaccineydelse21,24,25. Traditionelle veje til licensering af nye vacciner, der er i udviklingspipelinen gennem kliniske forsøg, er dog blevet udfordrende, hvor placebokontrollerede forsøg ikke længere anses for at være etiske, og felteffektivitetsforsøg kræver stadigt større kohorter for at sammenligne nye kandidater med eksisterende vacciner. Human Infection Challenge (HIC)-modeller er historisk blevet brugt til at accelerere vaccineudvikling og giver mulighed for at studere både patogenese og vaccine-immunogenicitetsmekanismer, især i humant begrænsede patogener. HIC-modeller er ikke blevet udbredt og accepteret i LMIC'er, selvom der er videnskabelige og etiske fordele ved at overveje den unikke mulighed, denne metode giver.

Vi foreslår at udforske den metodiske udvikling af en svækket vaccine som en HIC-model til at fremme rotavirusimmunologi og vaccinologi hos zambiske spædbørn. Vi vil også evaluere brugen af ​​minimalt invasive procedurer, herunder indsamling af spyt til antistofmåling og afføringsprøver til vaccinevirusudskillelse som mål for vaccine-induceret slimhindeimmunitet.

Mål 1 At profilere rotavirusspecifikke IgA- og IgG-responser på vaccination og bestemme korrelation mellem serum og spyt.

Specifikt mål 1a: At profilere rotavirusspecifikke IgA- og IgG-responser ved baseline (dag 0), før dosis 2 (dag 28) og 1 måned efter dosis 2 (dag 56) i serum og spyt for at bestemme seropositivitet og vaccineserokonversion.

Mål 2 At profilere cytokinimmunresponser og bestemme korrelation mellem serum og spyt.

Specifikt mål 2a: Bestem cytokinprofiler i serum og spyt ved baseline (dag 0) og spor deres sammenhæng med vaccineserokonversion (dag 56).

Specifikt mål 2b: At profilere cytokinrespons umiddelbart før dosis 2-vaccination (dag 28) og 3 dage efter administration af den anden vaccinedosis (dag 31: rotavirus-vaccineudfordring).

Mål 3: At vurdere forholdet mellem antistofniveauer i serum og spyt på vaccinationstidspunktet (dag 0) og på dag 28, 31 og 56 mod fækal udskillelse af RV-stamme i opsamlet afføring og på dag 3,5,7 ,14 og 21, og også på dag 28 og efter dosis 2 vaccinationsdage 31, 33, 35, 42, 49 og 56.

Mål 4: At profilere og karakterisere den umiddelbare cytokinimmunrespons på vaccinen i spyt opsamlet på dag 0 og dag 31, for at bestemme om spyt kunne tjene som en tilfredsstillende proxy for serum ved evaluering af vaccine-induceret slimhindeimmunitet.

1. Metode

1. Studiedesign Et eksplorativt og observationelt kohortestudie efter spædbørn, der modtog to standarddoser af levende, svækket, oral Rotarix™ administreret efter 6 og 10 uger. Spædbørn vil blive tilmeldt under det rutinemæssige EPI-besøg til uge 6-vaccinationer efter administration og skriftligt informeret samtykke fra deres mødre/lovlige værger. Hvert spædbarn vil forblive i undersøgelsen i op til 56 dage, hvor de vil blive fulgt intensivt op med undersøgelsesaktiviteter og/eller planlagte undersøgelsesklinikbesøg (opsummeret i tabel 1 nedenfor).
2. Undersøgelsessted og population Undersøgelsen vil blive udført på George Clinic i Lusaka, hvor regeringens klinikker for mødres børns sundhed (MCH) og antiretroviral terapi (ART) samt CIDRZ George Clinical Study Site er samlokaliseret. George Clinic har en oplandsbefolkning på 145.23053 og er beliggende i en typisk peri-urbane omgivelser i Lusaka i et omgivende slumkvarter. Vi planlægger at rekruttere deltagere, da de tilfældigt besøger sundhedscentret. CIDRZ har en god forskningsfacilitet, der allerede eksisterer på denne klinik, og nedenfor er et skematisk billede af stedsplanen.
3. Udvælgelse af deltagere, prøveudtagningsmetoder og prøvestørrelse Overvejelser om prøvestørrelse Deltagerne vil blive tilfældigt udvalgt blandt mor-spædbarn-par, der deltager i rutinemæssig fødselshjælp på George Clinic. Da dette vil være en eksplorativ og metodisk udviklingsundersøgelse, er der ikke foretaget nogen formelle stikprøvestørrelsesberegninger. Vi har pragmatisk besluttet at indskrive 20 spædbørn, hvilket generelt er acceptabelt til fase I-type undersøgelser. I tilfælde af en estimeret 10% nedslidning på grund af tab for at følge op, har vi justeret prøven til at rekruttere 22 spædbørn.