Développement d'un vaccin antirotavirus vivant atténué comme modèle de défi d'infection humaine

Les maladies diarrhéiques sont l'une des principales causes de morbidité et de mortalité chez les jeunes enfants, en particulier ceux qui vivent dans les pays en développement d'Asie du Sud et d'Afrique subsaharienne1. Le rotavirus est l'agent causal le plus courant de diarrhée modérée à sévère chez les enfants de moins de cinq ans, responsable d'environ 215 000 décès de nourrissons chaque année, dont la plupart surviennent dans les pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI)2. L'introduction généralisée de deux vaccins antirotavirus approuvés par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), RotarixTM, (GlaxoSmithKline Biologicals, Belgique) et RotaTeq, (Merck and Co, New Jersey), a considérablement contribué à réduire le nombre d'hospitalisations et de décès associés au rotavirus3 -18. Cependant, même avec ces gains, les vaccins antirotavirus ont démontré à plusieurs reprises une immunogénicité, une efficacité, une efficacité et une durée de protection inférieures chez les enfants vivant dans les PRFI par rapport aux pays à revenu élevé19,20,21. Ainsi, même après l'introduction des vaccins antirotavirus (RV), le rotavirus reste la principale cause de morbidité et de mortalité diarrhéiques dans ces contextes. L'amélioration de la RV entraînerait des réductions substantiellement plus importantes de la morbidité et de la mortalité liées aux maladies diarrhéiques chez les nourrissons ; il est donc urgent de comprendre les performances réduites des vaccins oraux vivants atténués actuellement disponibles dans les PRFI, afin d'informer et d'accélérer le développement de traitements d'une efficacité maximale.

Des études récentes ont suggéré que des calendriers alternatifs pourraient également améliorer l'immunogénicité et la performance éventuelle du vaccin dans les PRFI22,23. De plus, de nouveaux candidats RV avec des voies d'administration alternatives sont en cours de développement et semblent prometteurs pour l'amélioration des performances des vaccins21,24,25. Cependant, les voies traditionnelles d'homologation de nouveaux vaccins en cours de développement par le biais d'essais cliniques sont devenues difficiles, les essais contrôlés par placebo n'étant plus considérés comme éthiques et les essais d'efficacité sur le terrain nécessitant des cohortes de plus en plus importantes pour comparer les nouveaux candidats aux vaccins existants. Les modèles Human Infection Challenge (HIC) ont toujours été utilisés pour accélérer le développement de vaccins et offrent la possibilité d'étudier à la fois la pathogenèse et les mécanismes d'immunogénicité des vaccins, en particulier chez les agents pathogènes restreints à l'homme. Les modèles HIC n'ont pas été largement utilisés et acceptés dans les PRFM, même s'il existe des mérites scientifiques et éthiques à considérer l'opportunité unique qu'offre cette méthodologie.

Nous proposons d'explorer le développement méthodologique d'un vaccin atténué en tant que modèle HIC pour faire progresser l'immunologie et la vaccinologie du rotavirus chez les nourrissons zambiens. Nous évaluerons également l'utilisation de procédures peu invasives, y compris la collecte de salive pour la mesure des anticorps et des échantillons de selles pour l'excrétion du virus vaccinal comme mesures de l'immunité muqueuse induite par le vaccin.

Objectif 1 Établir le profil des réponses IgA et IgG spécifiques du rotavirus à la vaccination et déterminer la corrélation entre le sérum et la salive.

Objectif spécifique 1a : Établir le profil des réponses IgA et IgG spécifiques au rotavirus au départ (jour 0), avant la dose 2 (jour 28) et 1 mois après la dose 2 (jour 56) dans le sérum et la salive pour déterminer la séropositivité et la séroconversion vaccinale.

Objectif 2 Établir le profil des réponses immunitaires des cytokines et déterminer la corrélation entre le sérum et la salive.

Objectif spécifique 2a : Déterminer les profils de cytokines dans le sérum et la salive au départ (jour 0) et suivre leur association avec la séroconversion vaccinale (jour 56).

Objectif spécifique 2b : Établir le profil des réponses des cytokines immédiatement avant la dose 2 de vaccination (jour 28) et 3 jours après l'administration de la deuxième dose de vaccin (jour 31 : provocation par le vaccin antirotavirus).

Objectif 3 : Évaluer la relation entre les niveaux d'anticorps dans le sérum et la salive au moment de la vaccination (jour 0) et aux jours 28, 31 et 56, par rapport à l'excrétion fécale de la souche de RV dans les selles recueillies et aux jours 3, 5, 7 ,14 et 21, ainsi qu'au jour 28 et après la dose 2 de vaccination les jours 31, 33, 35, 42, 49 et 56.

Objectif 4 : Établir le profil et caractériser la réponse immunitaire immédiate des cytokines au vaccin dans la salive recueillie au jour 0 et au jour 31, afin de déterminer si la salive pourrait servir de proxy satisfaisant pour le sérum dans l'évaluation de l'immunité mucosale induite par le vaccin.

1. Méthodologie

1. Conception de l'étude Une étude de cohorte exploratoire et observationnelle portant sur des nourrissons recevant deux doses standard de Rotarix™ oral vivant atténué administré à 6 et 10 semaines. Les nourrissons seront inscrits lors de la visite de routine du PEV pour les vaccinations de la semaine 6 après l'administration et la fourniture d'un consentement éclairé écrit par leurs mères/tuteurs légaux. Chaque nourrisson restera dans l'étude jusqu'à 56 jours au cours desquels il sera suivi de manière intensive avec des activités d'étude et/ou des visites programmées à la clinique d'étude (résumées dans le tableau 1 ci-dessous).
2. Site et population de l'étude L'étude sera menée à la clinique George à Lusaka, où se trouvent les cliniques gouvernementales de santé maternelle et infantile (SMI) et de thérapie antirétrovirale (TAR), ainsi que le site d'étude clinique CIDRZ George. La clinique George a une population de 145 230 habitants et est située dans un cadre périurbain typique à Lusaka, dans un bidonville environnant. Nous prévoyons de recruter des participants au fur et à mesure qu'ils se rendront au centre de santé au hasard. CIDRZ a une bonne installation de recherche déjà existante dans cette clinique et ci-dessous est une image schématique du plan du site.
3. Sélection des participants, méthodes d'échantillonnage et taille de l'échantillon Considérations sur la taille de l'échantillon Les participants seront choisis au hasard parmi des couples mère-enfant fréquentant des soins prénatals de routine à la clinique George. Comme il s'agira d'une étude exploratoire et de développement méthodologique, aucun calcul formel de la taille de l'échantillon n'a été entrepris. Nous avons pragmatiquement décidé de recruter 20 nourrissons, ce qui est généralement acceptable pour les études de phase I de type. En cas d'attrition estimée à 10 % due à une perte de suivi, nous avons ajusté l'échantillon pour recruter 22 enfants.