Utvikling av en levende svekket rotavirusvaksine som en utfordringsmodell for menneskelig infeksjon

Diarésykdom er en ledende årsak til sykelighet og dødelighet hos små barn, spesielt de som bor i utviklingslandene i Sør-Asia og Afrika sør for Sahara1. Rotavirus er den vanligste årsaken til moderat til alvorlig diaré hos barn under fem år, og er ansvarlig for anslagsvis 215 000 spedbarnsdødsfall hvert år, hvorav de fleste forekommer i lav- og mellominntektsland (LMICs)2. Den utbredte introduksjonen av to av Verdens helseorganisasjon (WHO)-godkjente rotavirusvaksiner, RotarixTM, (GlaxoSmithKline Biologicals, Belgia) og RotaTeq, (Merck and Co, New Jersey), har bidratt betydelig til å redusere antallet rotavirus-assosierte sykehusinnleggelser og dødsfall3 -18. Men selv med disse gevinstene har rotavirusvaksiner gjentatte ganger vist lavere immunogenisitet, effektivitet, effekt og beskyttelsesvarighet hos barn som bor i LMIC sammenlignet med høyinntektsland19,20,21. Selv etter introduksjonen av rotavirusvaksiner (RV), er rotavirus fortsatt den ledende årsaken til diarésykelighet og dødelighet innenfor disse innstillingene. Forbedret RV vil resultere i betydelig større reduksjoner i diarésykdomssykelighet og dødelighet blant spedbarn; det er derfor et presserende behov for å forstå den reduserte ytelsen til for tiden tilgjengelige levende svekkede orale vaksiner i LMICs, for å informere og akselerere utviklingen av maksimalt effektive terapier.

Nyere studier har antydet at alternative tidsplaner også kan forbedre immunogenisitet og eventuell vaksineytelse i LMICs22,23. I tillegg er nye RV-kandidater med alternative administreringsveier under utvikling, og viser løfte om forbedret vaksineytelse21,24,25. Imidlertid har tradisjonelle veier for lisensiering av nye vaksiner som er i utviklingspipeline gjennom kliniske studier blitt utfordrende, med placebokontrollerte studier som ikke lenger anses som etiske, og felteffektivitetsforsøk som krever stadig større kohorter for å sammenligne nye kandidater med eksisterende vaksiner. Human Infection Challenge (HIC)-modeller har historisk blitt brukt for å akselerere vaksineutvikling og tilby en mulighet til å studere både patogenese og vaksineimmunogenisitetsmekanismer, spesielt i menneskebegrensede patogener. HIC-modeller har ikke blitt mye brukt og akseptert i LMIC-er, selv om det er vitenskapelige og etiske fordeler ved å vurdere den unike muligheten denne metodikken gir.

Vi foreslår å utforske den metodologiske utviklingen av en svekket vaksine som en HIC-modell for å fremme rotavirusimmunologi og vaksinologi hos zambiske spedbarn. Vi vil også evaluere bruken av minimalt invasive prosedyrer, inkludert innsamling av spytt for antistoffmåling og avføringsprøver for utskillelse av vaksinevirus som mål på vaksineindusert slimhinneimmunitet.

Mål 1 Å profilere rotavirusspesifikke IgA- og IgG-responser på vaksinasjon og bestemme korrelasjon mellom serum og spytt.

Spesifikt mål 1a: Å profilere rotavirusspesifikke IgA- og IgG-responser ved baseline (dag 0), førdose 2 (dag 28) og 1 måned etter dose 2 (dag 56) i serum og spytt for å bestemme seropositivitet og vaksineserokonversjon.

Mål 2 Å profilere cytokinimmunresponser og bestemme korrelasjon mellom serum og spytt.

Spesifikt mål 2a: Bestem cytokinprofiler i serum og spytt ved baseline (dag 0) og spor deres assosiasjon med vaksineserokonversjon (dag 56).

Spesifikt mål 2b: Å profilere cytokinresponser umiddelbart før dose 2 vaksinasjon (dag 28), og 3 dager etter administrering av den andre vaksinedosen (dag 31: rotavirusvaksineutfordring).

Mål 3: Å vurdere forholdet mellom antistoffnivåer i serum og spytt ved vaksinasjonstidspunktet (dag 0) og på dag 28, 31 og 56, mot avføring av RV-stamme i avføring samlet og på dag 3,5,7 ,14 og 21, og også på dag 28 og etter dose 2 vaksinasjonsdager 31, 33, 35, 42, 49 og 56.

Mål 4: Å profilere og karakterisere den umiddelbare cytokinimmunresponsen til vaksinen i spytt samlet på dag 0 og dag 31, for å bestemme om spytt kan tjene som en tilfredsstillende proxy for serum ved evaluering av vaksineindusert slimhinneimmunitet.

1. Metodikk

1. Studiedesign En utforskende og observerende kohortstudie etter spedbarn som fikk to standarddoser av levende, svekket, oral Rotarix™ administrert etter 6 og 10 uker. Spedbarn vil bli registrert under det rutinemessige EPI-besøket for vaksinasjoner i uke 6 etter administrering og gitt skriftlig informert samtykke fra deres mødre/lovlige foresatte. Hvert spedbarn vil forbli i studien i opptil 56 dager hvor de vil bli intensivt fulgt opp med studieaktiviteter og/eller planlagte studieklinikkbesøk (oppsummert i tabell 1 nedenfor).
2. Studiested og populasjon Studien vil bli utført ved George Clinic i Lusaka hvor regjeringens klinikker for mødrebarnshelse (MCH) og antiretroviral terapi (ART) samt CIDRZ George Clinical Study Site er samlokalisert. George Clinic har et nedslagsfelt på 145 23053 og ligger i en typisk peri-urbane setting i Lusaka i en omkringliggende slum. Vi planlegger å rekruttere deltakere ettersom de kommer tilfeldig på helseinstitusjonen. CIDRZ har et godt forskningsanlegg som allerede eksisterer ved denne klinikken, og nedenfor er et skjematisk bilde av stedsplanen.
3. Utvalg av deltakere, prøvetakingsmetoder og prøvestørrelse Hensyn til prøvestørrelse Deltakerne vil bli tilfeldig valgt fra mor-spedbarn-par som deltar på rutinemessig svangerskapsomsorg ved George Clinic. Siden dette vil være en eksplorativ og metodisk utviklingsstudie, er det ikke foretatt noen formelle prøvestørrelsesberegninger. Vi har pragmatisk bestemt oss for å registrere 20 spedbarn, noe som generelt er akseptabelt for fase I-type studier. Ved anslagsvis 10 % avgang på grunn av tap for å følge opp, har vi justert utvalget for å rekruttere 22 spedbarn.