Vývoj živé atenuované rotavirové vakcíny jako modelu výzvy lidské infekce

Průjmové onemocnění je hlavní příčinou nemocnosti a úmrtnosti malých dětí, zejména těch, které žijí v rozvojových zemích jižní Asie a subsaharské Afriky1. Rotavirus je nejčastějším původcem středně těžkého až těžkého průjmu u dětí mladších pěti let, který je zodpovědný za odhadem 215 000 úmrtí kojenců ročně, z nichž většina se vyskytuje v zemích s nižšími a středními příjmy (LMIC)2. Rozsáhlé zavedení dvou rotavirových vakcín schválených Světovou zdravotnickou organizací (WHO), RotarixTM, (GlaxoSmithKline Biologicals, Belgie) a RotaTeq, (Merck and Co, New Jersey), podstatně přispělo ke snížení počtu hospitalizací a úmrtí souvisejících s rotaviry3 -18. I přes tyto zisky však rotavirové vakcíny opakovaně prokázaly nižší imunogenicitu, účinnost, účinnost a trvání ochrany u dětí žijících v zemích s nízkými příjmy ve srovnání se zeměmi s vysokými příjmy19,20,21. I po zavedení rotavirových vakcín (RV) tedy rotavirus zůstává hlavní příčinou průjmové morbidity a mortality v těchto podmínkách. Zlepšená RV by vedla k podstatně většímu snížení nemocnosti a úmrtnosti na průjmová onemocnění u kojenců; existuje proto naléhavá potřeba porozumět snížené účinnosti aktuálně dostupných živých atenuovaných perorálních vakcín v zemích s nízkými příjmy, aby bylo možné informovat a urychlit vývoj maximálně účinných léčiv.

Nedávné studie naznačily, že alternativní schémata by také mohla zvýšit imunogenicitu a případnou účinnost vakcíny u LMIC22,23. Kromě toho se vyvíjejí noví kandidáti na RV s alternativními cestami podávání a jsou příslibem pro lepší účinnost vakcín21,24,25. Tradiční cesty pro udělování licencí na nové vakcíny, které jsou ve vývoji prostřednictvím klinických studií, se však staly náročnými, přičemž placebem kontrolované studie již nejsou považovány za etické a studie účinnosti v terénu vyžadují stále větší kohorty k porovnání nových kandidátů se stávajícími vakcínami. Modely Human Infection Challenge (HIC) byly historicky využívány k urychlení vývoje vakcíny a nabízejí příležitost studovat jak patogenezi, tak mechanismy imunogenicity vakcíny, zejména u patogenů omezených na člověka. Modely HIC nebyly široce používány a akceptovány v zemích s nízkými a středními příjmy, přestože existuje vědecký a etický přínos zvažování jedinečné příležitosti, kterou tato metodologie nabízí.

Navrhujeme prozkoumat metodologický vývoj atenuované vakcíny jako modelu HIC pro pokrok v imunologii a vakcinologii rotavirů u zambijských kojenců. Budeme také hodnotit použití minimálně invazivních postupů, včetně odběru slin pro měření protilátek a vzorků stolice pro vylučování viru vakcíny jako měřítka slizniční imunity vyvolané vakcínou.

Cíl 1 Profilovat rotavirové specifické IgA a IgG odpovědi na očkování a určit korelaci mezi sérem a slinami.

Specifický cíl 1a: Profilovat rotavirové specifické IgA a IgG odpovědi na začátku (den 0), před dávkou 2 (den 28) a 1 měsíc po dávce 2 (den 56) v séru a slinách za účelem stanovení séropozitivity a sérokonverze vakcíny.

Cíl 2 Profilovat cytokinové imunitní odpovědi a určit korelaci mezi sérem a slinami.

Specifický cíl 2a: Stanovit profily cytokinů v séru a slinách na začátku (den 0) a sledovat jejich spojení se sérokonverzí vakcíny (den 56).

Specifický cíl 2b: Profil cytokinových odpovědí bezprostředně před vakcinací dávkou 2 (den 28) a 3 dny po podání druhé dávky vakcíny (den 31: čelendž rotavirovou vakcínou).

Cíl 3: Posoudit vztah hladin protilátek v séru a slinách v době vakcinace (den 0) a ve dnech 28, 31 a 56 proti vylučování kmene RV v odebrané stolici a ve dnech 3, 5, 7. ,14 a 21, a také v den 28 a po dávce 2 vakcinační dny 31, 33, 35, 42, 49 a 56.

Cíl 4: Profilovat a charakterizovat okamžitou cytokinovou imunitní odpověď na vakcínu ve slinách odebraných v den 0 a den 31, aby se určilo, zda by sliny mohly sloužit jako uspokojivá náhrada za sérum při hodnocení slizniční imunity vyvolané vakcínou.

1. Metodika

1. Návrh studie Průzkumná a observační kohortová studie sledující kojence, kterým byly podávány dvě standardní dávky živého, oslabeného, ​​perorálního Rotarixu™ podané v 6. a 10. týdnu. Kojenci budou zapsáni během rutinní návštěvy EPI na imunizaci v týdnu 6 po podání a poskytnutí písemného informovaného souhlasu jejich matkami/zákonnými zástupci. Každé dítě zůstane ve studii po dobu až 56 dnů, během kterých bude intenzivně sledováno studijními aktivitami a/nebo plánovanými studijními návštěvami klinického pracoviště (shrnutí v tabulce 1 níže).
2. Místo studie a populace Studie bude provedena na klinice George v Lusace, kde sídlí vládní kliniky pro zdraví matek (MCH) a antiretrovirová terapie (ART) a také klinika klinické studie CIDRZ George. George Clinic má spádovou populaci 145 23053 a nachází se v typickém příměstském prostředí v Lusace v okolní chudinské čtvrti. Plánujeme nábor účastníků, kteří náhodně navštěvují zdravotnické zařízení. CIDRZ má na této klinice již existující dobré výzkumné zařízení a níže je schematický obrázek plánu lokality.
3. Výběr účastníků, metody odběru vzorků a velikost vzorku Úvahy o velikosti vzorku Účastníci budou náhodně vybráni z párů matka-dítě navštěvující běžnou prenatální péči na George Clinic. Protože se bude jednat o průzkumnou a metodologickou vývojovou studii, nebyly provedeny žádné formální výpočty velikosti vzorku. Pragmaticky jsme se rozhodli zapsat 20 kojenců, což je obecně přijatelné pro studie fáze I. V případě odhadovaného 10% úbytku kvůli ztrátě na sledování jsme upravili vzorek tak, aby získal 22 kojenců.