인간 감염 챌린지 모델로서 약독화된 로타바이러스 생백신 개발

설사병은 특히 남아시아와 사하라 이남 아프리카의 개발도상국에 거주하는 어린 아동의 이환율과 사망률의 주요 원인입니다1. 로타바이러스는 5세 미만 어린이의 중등도에서 중증 설사의 가장 흔한 원인균으로, 매년 약 215,000명의 영아 사망을 초래하며, 그 중 대부분은 저소득 및 중간 소득 국가(LMIC)에서 발생합니다2. 세계보건기구(WHO)에서 승인한 두 가지 로타바이러스 백신인 RotarixTM(GlaxoSmithKline Biologicals, 벨기에)와 RotaTeq(Merck and Co, 뉴저지)의 광범위한 도입은 로타바이러스 관련 입원 및 사망 수를 줄이는 데 크게 기여했습니다3 -18. 그러나 이러한 이득에도 불구하고 로타바이러스 백신은 고소득 국가에 비해 LMIC에 거주하는 어린이의 면역원성, 유효성, 효능 및 보호 기간이 반복적으로 더 낮다는 것이 입증되었습니다19,20,21. 따라서 로타바이러스 백신(RV)을 도입한 후에도 로타바이러스는 이러한 환경 내에서 설사 이환율과 사망률의 주요 원인으로 남아 있습니다. 개선된 RV는 영아의 설사병 이환율과 사망률을 상당히 크게 감소시킬 것입니다. 따라서 최대로 효과적인 치료법의 개발을 알리고 가속화하기 위해 LMIC에서 현재 이용 가능한 약독화 경구 생백신의 성능 저하를 이해하는 것이 시급합니다.

최근 연구에서는 대체 일정이 LMIC에서 면역원성과 궁극적인 백신 성능을 향상시킬 수 있다고 제안했습니다22,23. 또한 대체 투여 경로가 있는 새로운 RV 후보가 개발 중이며 백신 성능 향상에 대한 가능성을 보여줍니다21,24,25. 그러나 임상 시험을 통해 개발 파이프라인에 있는 새로운 백신의 허가를 위한 전통적인 경로는 더 이상 윤리적인 것으로 간주되지 않는 위약 대조 시험과 기존 백신과 새로운 후보를 비교하기 위해 점점 더 큰 코호트를 요구하는 현장 유효성 시험으로 인해 어려워졌습니다. 인간 감염 챌린지(HIC) 모델은 역사적으로 백신 개발을 가속화하고 특히 인간 제한 병원체에서 병인 및 백신 면역원성 메커니즘을 모두 연구할 수 있는 기회를 제공하기 위해 사용되었습니다. HIC 모델은 이 방법론이 제공하는 고유한 기회를 고려하는 과학적 및 윤리적 장점이 있음에도 불구하고 LMIC에서 널리 사용되고 수용되지 않았습니다.

우리는 잠비아 유아의 로타바이러스 면역학 및 백신학을 발전시키기 위한 HIC 모델로서 약독화된 백신의 방법론적 개발을 탐구할 것을 제안합니다. 우리는 또한 항체 측정을 ​​위한 타액 수집과 백신 유도 점막 면역의 척도로서 백신 바이러스 배출을 위한 대변 샘플을 포함한 최소 침습 절차의 사용을 평가할 것입니다.

목적 1 백신 접종에 대한 로타바이러스 특이 IgA 및 IgG 반응을 프로파일링하고 혈청과 타액 사이의 상관관계를 확인합니다.

특정 목표 1a: 혈청 및 타액에서 기준선(0일), 투여 2 전(28일) 및 투여 2 후 1개월(56일)에 로타바이러스 특이 IgA 및 IgG 반응을 프로파일링하여 혈청 양성 및 백신 혈청 전환을 결정합니다.

목표 2 사이토카인 면역 반응을 프로파일링하고 혈청과 타액 사이의 상관관계를 결정합니다.

특정 목표 2a: 기준선(0일)에서 혈청 및 타액의 사이토카인 프로필을 결정하고 백신 혈청 전환과의 연관성을 추적합니다(56일).

특정 목표 2b: 2차 백신 접종 직전(28일) 및 2차 백신 투여 3일 후(31일: 로타바이러스 백신 챌린지) 사이토카인 반응을 프로파일링하기 위함.

목적 3: 백신 접종 시점(0일) 및 28일, 31일 및 56일에 수집된 대변 및 3,5,7일에 RV 변종의 분변 발산에 대한 혈청 및 타액의 항체 수준의 관계를 평가하기 위함 ,14 및 21, 및 또한 28일 및 2차 접종 후 31, 33, 35, 42, 49 및 56일에.

목적 4: 0일과 31일에 수집된 타액에서 백신에 대한 즉각적인 사이토카인 면역 반응을 프로파일링하고 특성화하여 타액이 백신 유도 점막 면역을 평가할 때 혈청에 대한 만족스러운 대리인 역할을 할 수 있는지 여부를 결정합니다.

1. 방법론

1. 연구 설계 생후 6주 및 10주에 생 약독화 경구 Rotarix™ 2회 표준 용량을 투여받은 유아에 대한 탐색 및 관찰 코호트 연구. 영유아는 어머니/법적 보호자의 사전 서면 동의 및 투여 후 예방접종 6주차 정기 EPI 방문 중에 등록됩니다. 각 영아는 최대 56일 동안 연구에 남아 연구 활동 및/또는 예정된 연구 클리닉 방문(아래 표 1에 요약됨)을 집중적으로 추적하게 됩니다.
2. 연구 장소 및 모집단 연구는 정부 산모 아동 건강(MCH) 및 항레트로바이러스 요법(ART) 클리닉과 CIDRZ 조지 임상 연구 장소가 함께 위치한 루사카의 조지 클리닉에서 실시될 것입니다. George Clinic은 145,23053명의 집수 인구를 가지고 있으며 주변 빈민가 내 Lusaka의 전형적인 도시 주변 환경에 위치하고 있습니다. 보건소에 무작위로 출석하는 만큼 참가자를 모집할 예정이다. CIDRZ는 이 클리닉에 이미 우수한 연구 시설을 갖추고 있으며 아래는 사이트 계획의 개략적인 이미지입니다.
3. 참가자 선택, 샘플링 방법 및 샘플 크기 샘플 크기 고려 사항 참가자는 George Clinic의 일상적인 산전 관리에 참석하는 엄마-영아 쌍 중에서 무작위로 선택됩니다. 이것은 탐구적이고 방법론적인 개발 연구가 될 것이기 때문에 공식적인 표본 크기 계산은 수행되지 않았습니다. 우리는 실용적으로 1상 유형 연구에 일반적으로 허용되는 20명의 유아를 등록하기로 결정했습니다. 후속 조치 손실로 인해 약 10%의 감소가 있는 경우 22명의 유아를 모집하도록 샘플을 조정했습니다.