Utveckling av ett levande försvagat rotavirusvaccin som en utmaningsmodell för mänsklig infektion

Diarrésjukdom är en ledande orsak till sjuklighet och dödlighet hos små barn, särskilt de som bor i utvecklingsländerna i Sydasien och Afrika söder om Sahara1. Rotavirus är det vanligaste orsakande medlet för måttlig till svår diarré hos barn under fem år, vilket uppskattningsvis orsakar 215 000 spädbarnsdödsfall varje år, varav de flesta inträffar inom låg- och medelinkomstländer (LMIC)2. Den omfattande introduktionen av två av Världshälsoorganisationen (WHO) godkända rotavirusvacciner, RotarixTM, (GlaxoSmithKline Biologicals, Belgien) och RotaTeq, (Merck and Co, New Jersey), har avsevärt bidragit till att minska antalet rotavirusrelaterade sjukhusinläggningar och dödsfall3 -18. Men även med dessa vinster har rotavirusvacciner upprepade gånger visat lägre immunogenicitet, effektivitet, effekt och skyddstid hos barn som lever i LMIC jämfört med höginkomstländer19,20,21. Sålunda, även efter introduktionen av rotavirusvacciner (RV), förblir rotavirus den främsta orsaken till diarrésjuklighet och dödlighet inom dessa miljöer. Förbättrad RV skulle resultera i avsevärt större minskningar av diarrésjukdomar och mortalitet bland spädbarn; Det finns därför ett akut behov av att förstå den minskade prestandan hos för närvarande tillgängliga levande försvagade orala vacciner i LMIC, för att informera och påskynda utvecklingen av maximalt effektiva terapier.

Nyligen genomförda studier har föreslagit att alternativa scheman också kan förbättra immunogenicitet och eventuell vaccinprestanda i LMICs22,23. Dessutom är nya RV-kandidater med alternativa administreringsvägar under utveckling och visar löfte om förbättrad vaccinprestanda21,24,25. Traditionella vägar för licensiering av nya vacciner som är under utveckling genom kliniska prövningar har dock blivit utmanande, med placebokontrollerade prövningar som inte längre anses vara etiska, och fälteffektivitetsprövningar kräver allt större kohorter för att jämföra nya kandidater med befintliga vacciner. Human Infection Challenge (HIC)-modeller har historiskt sett använts för att påskynda vaccinutvecklingen och erbjuder en möjlighet att studera både patogenes och vaccinets immunogenicitetsmekanismer, särskilt i human-begränsade patogener. HIC-modeller har inte använts och accepterats i stor utsträckning i LMIC, även om det finns vetenskapliga och etiska fördelar med att överväga den unika möjligheten som denna metod erbjuder.

Vi föreslår att utforska den metodologiska utvecklingen av ett försvagat vaccin som en HIC-modell för att främja rotavirusimmunologi och vaccinologi hos zambiska spädbarn. Vi kommer också att utvärdera användningen av minimalt invasiva procedurer, inklusive insamling av saliv för antikroppsmätning och avföringsprover för vaccinvirusutsöndring som mått på vaccininducerad slemhinneimmunitet.

Mål 1 Att profilera rotavirusspecifika IgA- och IgG-svar på vaccination och fastställa korrelation mellan serum och saliv.

Specifikt mål 1a: Att profilera rotavirusspecifika IgA- och IgG-svar vid baslinjen (dag 0), före dos 2 (dag 28) och 1 månad efter dos 2 (dag 56) i serum och saliv för att bestämma seropositivitet och vaccinserokonversion.

Mål 2 Att profilera cytokinimmunsvar och fastställa korrelation mellan serum och saliv.

Specifikt mål 2a: Bestäm cytokinprofiler i serum och saliv vid baslinjen (dag 0) och spåra deras samband med vaccinserokonversion (dag 56).

Specifikt mål 2b: Att profilera cytokinsvar omedelbart före dos 2-vaccination (dag 28) och 3 dagar efter administrering av den andra vaccindosen (dag 31: rotavirusvaccinutmaning).

Mål 3: Att bedöma sambandet mellan antikroppsnivåer i serum och saliv vid tidpunkten för vaccination (dag 0) och dag 28, 31 och 56, mot avföring av RV-stam i uppsamlad avföring och dag 3,5,7 ,14 och 21, och även dag 28 och efter dos 2 vaccination dag 31, 33, 35, 42, 49 och 56.

Mål 4: Att profilera och karakterisera det omedelbara cytokinimmunsvaret mot vaccinet i saliv som samlats in på dag 0 och dag 31, för att bestämma om saliv skulle kunna fungera som en tillfredsställande proxy för serum vid utvärdering av vaccininducerad slemhinneimmunitet.

1. Metodik

1. Studiedesign En explorativ och observerande kohortstudie där spädbarn fått två standarddoser av levande, försvagade, orala Rotarix™ administrerat efter 6 och 10 veckor. Spädbarn kommer att registreras under det rutinmässiga EPI-besöket för vecka 6-vaccinationer efter administrering och tillhandahållande av skriftligt informerat samtycke från deras mödrar/vårdnadshavare. Varje spädbarn kommer att vara kvar i studien i upp till 56 dagar under vilka de kommer att följas intensivt upp med studieaktiviteter och/eller schemalagda studieklinikbesök (sammanfattat i tabell 1 nedan).
2. Studieplats och population Studien kommer att genomföras på George Clinic i Lusaka där regeringens kliniker för mödrabarnshälsa (MCH) och antiretroviral terapi (ART) samt CIDRZ George Clinical Study Site är samlokaliserade. George Clinic har en upptagningsbefolkning på 145 23053 och ligger i en typisk stadsnära miljö i Lusaka i en omgivande slum. Vi planerar att rekrytera deltagare eftersom de slumpmässigt besöker vårdinrättningen. CIDRZ har en bra forskningsanläggning som redan finns på denna klinik och nedan är en schematisk bild av platsplanen.
3. Urval av deltagare, provtagningsmetoder och urvalsstorlek Överväganden i urvalsstorlek Deltagarna kommer att väljas ut slumpmässigt från par av mamma och spädbarn som deltar i rutinmässig mödravård på George Clinic. Eftersom detta kommer att vara en explorativ och metodologisk utvecklingsstudie har inga formella beräkningar av provstorleken gjorts. Vi har pragmatiskt beslutat att registrera 20 spädbarn, vilket är allmänt acceptabelt för studier av fas I-typ. I händelse av uppskattningsvis 10 % förslitning på grund av förlust för att följa upp, har vi justerat urvalet för att rekrytera 22 spädbarn.