Élő attenuált rotavírus vakcina fejlesztése, mint emberi fertőzési kihívás modellje

A hasmenéses betegség a kisgyermekek – különösen a dél-ázsiai és a szubszaharai Afrika fejlődő országaiban élő – morbiditás és halálozás vezető oka. A rotavírus az öt év alatti gyermekek közepesen súlyos vagy súlyos hasmenésének leggyakoribb kórokozója, amely a becslések szerint évente 215 000 csecsemőhalálért felelős, amelyek többsége az alacsonyabb és közepes jövedelmű országokban (LMIC)2 történik. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által jóváhagyott két rotavírus vakcina, a RotarixTM (GlaxoSmithKline Biologicals, Belgium) és a RotaTeq (Merck and Co, New Jersey) széles körű bevezetése jelentősen hozzájárult a rotavírussal összefüggő kórházi kezelések és halálozások számának csökkentéséhez3. -18. Azonban még ezekkel az eredményekkel is, a rotavírus vakcinák ismételten alacsonyabb immunogenitást, hatékonyságot, hatékonyságot és védelem időtartamát mutatták be az LMIC-ben élő gyermekeknél, mint a magas jövedelmű országokban19, 20, 21. Így még a rotavírus vakcinák (RV) bevezetése után is a rotavírus marad a hasmenéses morbiditás és mortalitás vezető oka ezeken a körülmények között. A jobb RV a csecsemők hasmenéses megbetegedésének morbiditásának és mortalitásának lényegesen nagyobb csökkenését eredményezné; ezért sürgősen meg kell érteni a jelenleg rendelkezésre álló élő attenuált orális vakcinák csökkent teljesítményét az LMIC-ekben, hogy tájékoztassuk és felgyorsítsuk a maximálisan hatékony terápiák kifejlesztését.

A közelmúltban végzett vizsgálatok azt sugallták, hogy az alternatív adagolási rendek az LMIC-k immunogenitását és az esetleges vakcinateljesítményt is fokozhatják22,23. Ezenkívül új, alternatív beadási módokkal rendelkező RV-jelöltek fejlesztés alatt állnak, és ígéretet tesznek a vakcina teljesítményének javulására21,24,25. A klinikai vizsgálatok során fejlesztés alatt álló új vakcinák engedélyezésének hagyományos módjai azonban kihívást jelentenek, mivel a placebo-kontrollos vizsgálatokat már nem tekintik etikusnak, a terepi hatékonysági vizsgálatok pedig egyre nagyobb kohorszokat igényelnek az új jelöltek és a meglévő vakcinák összehasonlításához. A Human Infection Challenge (HIC) modelleket történelmileg alkalmazták a vakcinafejlesztés felgyorsítására, és lehetőséget kínálnak mind a patogenezis, mind a vakcina immunogenitási mechanizmusainak tanulmányozására, különösen az ember által korlátozott kórokozókban. A HIC-modelleket nem alkalmazták és fogadták el széles körben az LMIC-ben, annak ellenére, hogy tudományos és etikai érdemei vannak annak, hogy figyelembe vesszük a módszertan kínálta egyedülálló lehetőséget.

Javasoljuk, hogy vizsgáljuk meg az attenuált vakcina módszertani fejlesztését HIC-modellként a rotavírus immunológia és vakcina előmozdítása érdekében zambiai csecsemőkben. Emellett értékelni fogjuk a minimálisan invazív eljárások alkalmazását is, beleértve a nyálgyűjtést az antitestméréshez és a székletmintákat a vakcina által kiváltott nyálkahártya-immunitás mérésére.

1. Célkitűzés A rotavírus-specifikus IgA és IgG vakcinázásra adott válaszok profiljának meghatározása, valamint a szérum és a nyál közötti összefüggés meghatározása.

1a. specifikus célkitűzés: A rotavírus-specifikus IgA és IgG válaszok profilozása a kiinduláskor (0. nap), a 2. adag előtt (28. nap) és 1 hónappal a 2. adag után (56. nap) a szérumban és a nyálban a szeropozitivitás és a vakcina szerokonverziójának meghatározása céljából.

2. célkitűzés A citokin immunválaszok profilozása és a szérum és a nyál közötti korreláció meghatározása.

2a. specifikus cél: A citokinprofilok meghatározása a szérumban és a nyálban a kiinduláskor (0. nap), és nyomon követni a vakcina szerokonverziójával való kapcsolatukat (56. nap).

2b. specifikus cél: A citokin válaszok profilozása közvetlenül a 2. dózisú vakcinázás előtt (28. nap), és 3 nappal a második vakcina adag beadása után (31. nap: rotavírus vakcina kihívás).

3. cél: A szérum és a nyál antitestszintjének kapcsolatának felmérése az oltás időpontjában (0. nap), valamint a 28., 31. és 56. napon, az RV törzs székletben való ürülése ellen, valamint a 3., 5., 7. napon. ,14 és 21, valamint a 28. napon és a 2. beadás utáni oltási napon a 31., 33., 35., 42., 49. és 56. napon.

4. célkitűzés: A vakcinára adott azonnali citokin immunválasz profilozása és jellemzése a 0. és 31. napon gyűjtött nyálban, annak megállapítása érdekében, hogy a nyál szolgálhat-e a szérum megfelelő helyettesítőjeként a vakcina által kiváltott nyálkahártya immunitás értékelésében.

1. Módszertan

1. A vizsgálat felépítése Feltáró és megfigyeléses kohorsz-vizsgálat olyan csecsemőket követve, akik két standard adag élő, gyengített, orális Rotarix™-ot kaptak a 6. és 10. héten. A csecsemők a rutin EPI-látogatás során a 6. heti immunizálásra kerülnek beadásra, és anyjuk/törvényes gyámjuk írásos beleegyezése után. Minden csecsemő legfeljebb 56 napig marad a vizsgálatban, amely alatt intenzíven nyomon követik őket vizsgálati tevékenységekkel és/vagy tervezett vizsgálati klinikai látogatásokkal (az alábbi 1. táblázatban foglaljuk össze).
2. A vizsgálat helyszíne és populációja A vizsgálatot a lusakai George Clinic-en végzik, ahol a kormány anyai gyermekegészségügyi (MCH) és antiretrovirális terápiás (ART) klinikai, valamint a CIDRZ George Klinikai Vizsgálati Site is található. A George Clinic vonzáskörzetében 145 23053 lakos található, és Lusaka tipikus városkörnyéki környezetben, egy környező nyomornegyedben található. Azt tervezzük, hogy a résztvevőket véletlenszerűen látogatják az egészségügyi intézménybe. A CIDRZ-nek már van egy jó kutatási létesítménye ezen a klinikán, és az alábbiakban a helyszínrajz sematikus képe látható.
3. A résztvevők kiválasztása, a mintavételi módszerek és a minta mérete A minta nagysága Megfontolások A résztvevőket véletlenszerűen választják ki a George Clinic rutin terhesgondozáson részt vevő anya-csecsemő párok közül. Mivel ez egy feltáró és módszertani fejlesztési tanulmány lesz, formális mintaszám-számításra nem került sor. Pragmatikusan úgy döntöttünk, hogy 20 csecsemőt veszünk fel, ami általában elfogadható az I. fázisú vizsgálatokhoz. A becslések szerint 10%-os lemorzsolódás esetén a követendő veszteség miatt 22 csecsemőre igazítottuk a mintát.