Ontwikkeling van een levend verzwakt rotavirusvaccin als een uitdagingsmodel voor menselijke infectie

Diarree is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij jonge kinderen, met name kinderen die in de ontwikkelingslanden van Zuid-Azië en Afrika ten zuiden van de Sahara wonen1. Het rotavirus is de meest voorkomende veroorzaker van matige tot ernstige diarree bij kinderen onder de vijf jaar, verantwoordelijk voor naar schatting 215.000 kindersterfte per jaar, waarvan de meeste in lage- en middeninkomenslanden (LMIC's)2. De wijdverspreide introductie van twee door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) goedgekeurde rotavirusvaccins, RotarixTM, (GlaxoSmithKline Biologicals, België) en RotaTeq, (Merck and Co, New Jersey), heeft substantieel bijgedragen tot een vermindering van het aantal rotavirus-gerelateerde ziekenhuisopnames en sterfgevallen3 -18. Maar zelfs met deze voordelen hebben rotavirusvaccins herhaaldelijk een lagere immunogeniciteit, effectiviteit, werkzaamheid en beschermingsduur aangetoond bij kinderen die in LMIC's leven in vergelijking met landen met hoge inkomens19,20,21. Dus zelfs na de introductie van rotavirusvaccins (RV), blijft rotavirus de belangrijkste oorzaak van diarree, morbiditeit en mortaliteit binnen deze omgevingen. Verbeterde RV zou resulteren in een aanzienlijk grotere vermindering van de morbiditeit en mortaliteit van diarree bij zuigelingen; er is daarom een ​​dringende behoefte om de verminderde prestaties van de momenteel beschikbare levende verzwakte orale vaccins in LMIC's te begrijpen, om de ontwikkeling van maximaal effectieve therapieën te informeren en te versnellen.

Recente studies hebben gesuggereerd dat alternatieve schema's ook de immunogeniciteit en uiteindelijke vaccinprestaties in LMIC's zouden kunnen verbeteren22,23. Daarnaast zijn er nieuwe RV-kandidaten met alternatieve toedieningsroutes in ontwikkeling, die veelbelovend zijn voor verbeterde vaccinprestaties21,24,25. Traditionele routes voor licentieverlening van nieuwe vaccins die in de ontwikkelingspijplijn zitten door middel van klinische proeven, zijn echter een uitdaging geworden, met placebogecontroleerde onderzoeken die niet langer als ethisch worden beschouwd, en veldwerkzaamheidsonderzoeken vereisen steeds grotere cohorten om nieuwe kandidaten te vergelijken met bestaande vaccins. Human Infection Challenge (HIC) -modellen zijn van oudsher gebruikt om de ontwikkeling van vaccins te versnellen en bieden de mogelijkheid om zowel pathogenese als vaccinimmunogeniciteitsmechanismen te bestuderen, met name bij door de mens beperkte pathogenen. HIC-modellen zijn niet algemeen gebruikt en geaccepteerd in LMIC's, ook al zijn er wetenschappelijke en ethische verdiensten om de unieke kans die deze methodologie biedt te overwegen.

We stellen voor om de methodologische ontwikkeling van een verzwakt vaccin als een HIC-model te onderzoeken om de rotavirusimmunologie en vaccinologie bij Zambiaanse baby's te bevorderen. We zullen ook het gebruik van minimaal invasieve procedures evalueren, waaronder het verzamelen van speeksel voor het meten van antilichamen en ontlastingsmonsters voor het uitscheiden van vaccinvirussen als metingen van door vaccin veroorzaakte mucosale immuniteit.

Doelstelling 1 Rotavirus-specifieke IgA- en IgG-responsen op vaccinatie profileren en de correlatie tussen serum en speeksel bepalen.

Specifieke doelstelling 1a: Het profileren van rotavirus-specifieke IgA- en IgG-responsen bij aanvang (dag 0), vóór dosis 2 (dag 28) en 1 maand na dosis 2 (dag 56) in serum en speeksel om seropositiviteit en vaccinseroconversie te bepalen.

Doelstelling 2 Het profiel van cytokine-immuunresponsen en het bepalen van de correlatie tussen serum en speeksel.

Specifieke doelstelling 2a: bepalen van cytokineprofielen in serum en speeksel bij baseline (dag 0) en volgen hun associatie met vaccinseroconversie (dag 56).

Specifieke doelstelling 2b: het profiel van cytokineresponsen onmiddellijk vóór dosis 2-vaccinatie (dag 28) en 3 dagen na toediening van de tweede vaccindosis (dag 31: rotavirusvaccinprovocatie).

Doelstelling 3: Bepaling van de relatie tussen antilichaamniveaus in serum en speeksel op het moment van vaccinatie (dag 0) en op dag 28, 31 en 56, tegen fecale uitscheiding van RV-stam in verzamelde ontlasting en op dagen 3,5,7 ,14 en 21, en ook op dag 28 en na dosis 2 vaccinatie dagen 31, 33, 35, 42, 49 en 56.

Doelstelling 4: Het profileren en karakteriseren van de onmiddellijke cytokine-immuunrespons op het vaccin in speeksel verzameld op dag 0 en dag 31, om te bepalen of speeksel zou kunnen dienen als een bevredigende proxy voor serum bij het evalueren van vaccin-geïnduceerde mucosale immuniteit.

1. Methodologie

1. Onderzoeksopzet Een verkennend en observationeel cohortonderzoek waarbij baby's werden gevolgd die twee standaarddoses van levend, verzwakt, oraal Rotarix™ kregen toegediend na 6 en 10 weken. Baby's zullen worden ingeschreven tijdens het routinematige EPI-bezoek voor immunisaties van week 6 na toediening en schriftelijke geïnformeerde toestemming door hun moeders/wettelijke voogden. Elk kind blijft maximaal 56 dagen in het onderzoek, gedurende welke het kind intensief wordt gevolgd met studieactiviteiten en/of geplande bezoeken aan het onderzoekscentrum (samengevat in tabel 1 hieronder).
2. Studielocatie en populatie De studie zal worden uitgevoerd in de George Clinic in Lusaka, waar de klinieken voor de gezondheid van moeders en kinderen (MCH) en antiretrovirale therapie (ART) en de CIDRZ George Clinical Study Site zich op dezelfde locatie bevinden. George Clinic heeft een verzorgingsgebied van 145.23053 inwoners en is gelegen in een typische peri-urbane omgeving in Lusaka in een omliggende sloppenwijk. We zijn van plan deelnemers te rekruteren wanneer ze willekeurig naar de gezondheidsinstelling gaan. CIDRZ heeft al een goede onderzoeksfaciliteit in deze kliniek en hieronder is een schematische afbeelding van het locatieplan.
3. Selectie van deelnemers, steekproefmethoden en steekproefomvang Overwegingen bij de steekproefomvang Deelnemers worden willekeurig gekozen uit paren moeder en kind die routinematige prenatale zorg in de George Clinic bijwonen. Aangezien dit een verkennend en methodologisch ontwikkelingsonderzoek zal zijn, zijn er geen formele berekeningen van de steekproefomvang uitgevoerd. We hebben pragmatisch besloten om 20 baby's in te schrijven, wat over het algemeen acceptabel is voor fase I-type studies. In het geval van een geschatte uitval van 10% als gevolg van verlies voor follow-up, hebben we de steekproef aangepast om 22 baby's te rekruteren.