Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Разработка живой аттенуированной ротавирусной вакцины как модели заражения человека

10 октября 2019 г. обновлено: Centre for Infectious Disease Research in Zambia

Разработка живой аттенуированной ротавирусной вакцины как инфекции человека

Воздействие лицензированных ротавирусных вакцин в СНСД ограничивается их более низкой иммуногенностью и эффективностью в этих условиях. Усовершенствованные вакцины и схемы прививок приведут к значительному снижению детской диарейной болезни и смертности. Плацебо-контролируемые испытания новых ротавирусных вакцин больше не являются этичными, что создает проблемы для традиционных способов лицензирования вакцин, находящихся в стадии разработки.

HIC-модель ротавируса решит эти проблемы, а также даст возможность изучить причины плохой иммуногенности пероральной вакцины. Rotarix™ обычно используется в Замбии в возрасте 6 и 10 недель. Выделение ротавирусной вакцины после вакцинации недавно исследовали как меру иммунитета слизистых оболочек по аналогии с моделями заражения пероральной полиовирусной вакциной.

Мы предлагаем изучить методологическую разработку аттенуированной вакцины в качестве модели HIC для развития ротавирусной иммунологии и вакцинологии у младенцев в Замбии. Мы оценим использование минимально инвазивных процедур, включая подъязычный/поднижнечелюстной забор проб и сбор кала для выделения вируса в качестве меры вакциноиндуцированного и естественно приобретенного иммунитета слизистой оболочки. Этот подход потенциально может привести к разработке первой модели HIC на ротавирус в стране с низким уровнем дохода и может быть использован для ускорения лицензирования новых ротавирусных вакцин и изучения причин низкой эффективности пероральной вакцины, а также коррелятов защиты вакцины.

Для этого мы наберем когорту из 22 младенцев из Замбии, получающих Rotarix™ в возрасте 6 и 10 недель в рамках плановой иммунизации. Младенцы будут находиться под активным наблюдением в день вакцинации, а также через 1, 3, 5 и 7 дней после каждой дозы вакцины для сбора образцов стула и слюны. Образцы крови на титры IgA и IgG будут собираться в дни 0, 28, 31 и 56, и стандартные методы ELISA будут использоваться для определения сероконверсии вакцины.

В работе принимают участие сотрудники Центра исследований инфекционных заболеваний в Замбии, Имперского колледжа в Великобритании и Христианского медицинского колледжа в Веллоре в Индии, чтобы подготовить замбийский центр в качестве потенциального модельного объекта HIC.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Подробное описание

Диарейные заболевания являются ведущей причиной заболеваемости и смертности детей раннего возраста, особенно детей, живущих в развивающихся странах Южной Азии и странах Африки к югу от Сахары1. Ротавирус является наиболее распространенным возбудителем диареи средней и тяжелой степени у детей в возрасте до пяти лет, вызывая, по оценкам, 215 000 младенческих смертей ежегодно, большинство из которых происходит в странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД)2. Широкое внедрение двух одобренных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) ротавирусных вакцин, RotarixTM (GlaxoSmithKline Biologicals, Бельгия) и RotaTeq (Merck and Co, Нью-Джерси), в значительной степени способствовало сокращению числа госпитализаций и смертей, связанных с ротавирусом3. -18. Однако даже с этими достижениями ротавирусные вакцины неоднократно демонстрировали более низкую иммуногенность, эффективность, результативность и продолжительность защиты у детей, живущих в СНСД, по сравнению со странами с высоким уровнем дохода19,20,21. Таким образом, даже после внедрения ротавирусных вакцин (РВ) ротавирус остается ведущей причиной диарейной заболеваемости и смертности в этих условиях. Улучшение РВ приведет к значительно большему снижению заболеваемости диарейными заболеваниями и смертности среди младенцев; поэтому существует острая необходимость понять сниженную эффективность доступных в настоящее время живых аттенуированных оральных вакцин в странах с низким и средним доходом, чтобы информировать и ускорить разработку максимально эффективных терапевтических средств.

Недавние исследования показали, что альтернативные схемы могут также повышать иммуногенность и, в конечном итоге, эффективность вакцины в СНСД22,23. Кроме того, новые кандидаты на RV с альтернативными путями введения находятся в стадии разработки и обещают улучшить эффективность вакцины21,24,25. Однако традиционные способы лицензирования новых вакцин, которые находятся в стадии разработки, посредством клинических испытаний, стали сложными, поскольку плацебо-контролируемые испытания больше не считаются этичными, а полевые испытания эффективности требуют все более крупных групп для сравнения новых кандидатов с существующими вакцинами. Модели заражения человека (HIC) исторически использовались для ускорения разработки вакцин и дают возможность изучать как патогенез, так и механизмы иммуногенности вакцин, особенно в отношении патогенов, ограниченных для человека. Модели HIC не получили широкого распространения и не были приняты в странах с низким и средним доходом, хотя существуют научные и этические достоинства рассмотрения уникальных возможностей, которые предлагает эта методология.

Мы предлагаем изучить методологическую разработку аттенуированной вакцины в качестве модели HIC для развития ротавирусной иммунологии и вакцинологии у младенцев в Замбии. Мы также оценим использование минимально инвазивных процедур, включая сбор слюны для измерения антител и образцов стула для выделения вируса вакцины в качестве мер иммунитета слизистой оболочки, вызванного вакциной.

Цель 1 Профилировать специфические ответы IgA и IgG ротавируса на вакцинацию и определить корреляцию между сывороткой и слюной.

Конкретная цель 1a: Профилировать специфические ответы IgA и IgG на ротавирус на исходном уровне (день 0), перед введением дозы 2 (день 28) и через 1 месяц после введения дозы 2 (день 56) в сыворотке и слюне для определения серопозитивности и сероконверсии вакцины.

Цель 2 Профилировать цитокиновый иммунный ответ и определить корреляцию между сывороткой и слюной.

Конкретная цель 2a: определить профили цитокинов в сыворотке и слюне на исходном уровне (день 0) и отследить их связь с сероконверсией вакцины (день 56).

Конкретная цель 2b: Профилировать ответы цитокинов непосредственно перед вакцинацией дозой 2 (день 28) и через 3 дня после введения второй дозы вакцины (день 31: контрольное заражение ротавирусной вакциной).

Задача 3: оценить взаимосвязь уровней антител в сыворотке и слюне во время вакцинации (день 0) и на 28, 31 и 56 дни с фекальным выделением штамма RV в собранном стуле и на 3, 5, 7 дни , 14 и 21, а также на 28 день и на 31, 33, 35, 42, 49 и 56 дни после вакцинации второй дозой.

Задача 4: Профилировать и охарактеризовать немедленный цитокиновый иммунный ответ на вакцину в слюне, собранной на 0-й и 31-й день, чтобы определить, может ли слюна служить удовлетворительным показателем для сыворотки при оценке индуцированного вакциной иммунитета слизистых оболочек.

1. Методология

  1. Дизайн исследования Исследовательское и обсервационное когортное исследование с участием младенцев, получавших две стандартные дозы живого аттенуированного препарата Ротарикс™ перорально в возрасте 6 и 10 недель. Младенцы будут зачислены во время планового посещения РПИ для иммунизации на 6-й неделе после введения и предоставления письменного информированного согласия их матерями/законными опекунами. Каждый младенец останется в исследовании на срок до 56 дней, в течение которых за ним будет осуществляться интенсивное наблюдение в рамках учебной деятельности и/или запланированных посещений исследовательской клиники (резюме приведено в Таблице 1 ниже).
  2. Место исследования и популяция Исследование будет проводиться в клинике Джорджа в Лусаке, где расположены государственные клиники охраны здоровья матери и ребенка (MCH) и антиретровирусной терапии (АРТ), а также Центр клинических исследований Джорджа CIDRZ. Клиника Джорджа имеет обслуживаемое население 145 23053 человек и расположена в типичном пригородном районе Лусаки в окружении трущоб. Мы планируем набирать участников, поскольку они случайным образом посещают медицинское учреждение. CIDRZ имеет хороший исследовательский центр, уже существующий в этой клинике, и ниже приведено схематическое изображение плана участка.
  3. Отбор участников, методы выборки и размер выборки Размер выборки Соображения Участники будут случайным образом выбраны из пар мать-младенец, посещающих плановую дородовую помощь в клинике Джорджа. Поскольку это будет предварительное и методологическое исследование, формальные расчеты размера выборки не проводились. Мы прагматично решили включить 20 младенцев, что в целом приемлемо для исследований I типа фазы. В случае примерно 10% отсева из-за потери для последующего наблюдения мы скорректировали выборку, чтобы набрать 22 младенца.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

22

Фаза

  • Непригодный

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

      • Lusaka, Замбия, 10101
        • George Clinical Research Site

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 1 месяц до 1 месяц (РЕБЕНОК)

Принимает здоровых добровольцев

Да

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • здоровые младенцы, как установлено историей болезни и клиническим обследованием перед включением в исследование
  • возраст: > 6 и < 8 недель на момент зачисления
  • способность и готовность родителей дать информированное согласие
  • намерение родителей оставаться в этом районе с ребенком в течение периода исследования.

Критерий исключения:

  • Наличие лихорадки в день регистрации
  • Острое заболевание на момент поступления
  • Одновременное участие в другом клиническом исследовании в течение всего периода времени для этого исследования
  • Наличие недоедания или любого системного расстройства (сердечно-сосудистого, легочного, печеночного, почечного, желудочно-кишечного, гематологического, эндокринного, иммунологического, дерматологического, неврологического, онкологического или аутоиммунного заболевания), как определено историей болезни и/или физическим обследованием, которое может поставить под угрозу здоровье участника или может привести к несоответствию протоколу
  • История преждевременных родов (<37 недель беременности)
  • История врожденных абдоминальных заболеваний, инвагинации или абдоминальной хирургии
  • Известное или предполагаемое нарушение иммунологической функции на основании анамнеза и физического осмотра
  • Предварительное введение ротавирусной вакцины
  • Известная чувствительность или аллергия на какие-либо компоненты исследуемой вакцины.
  • Анафилактическая реакция в анамнезе
  • Серьезный врожденный или генетический дефект
  • Родители участника не могут, не готовы или не хотят принять активное последующее наблюдение со стороны исследовательского персонала.
  • Получал какую-либо терапию иммуноглобулином и/или продуктами крови с рождения или планировал введение в течение периода исследования
  • История хронического приема (определяемого как более 14 дней) иммунодепрессантов, включая кортикостероиды.
  • Любое состояние родителей/младенца, которое, по мнению исследователя, может помешать или служить противопоказанием для соблюдения протокола или способности родителей участника дать информированное согласие.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: ПРОФИЛАКТИКА
  • Распределение: Нет данных
  • Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
  • Маскировка: НИКТО

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Рука Ротарикс
Поисковое и обсервационное когортное исследование с участием младенцев, получавших две стандартные дозы живого аттенуированного ротарикса для перорального применения в возрасте 6 и 10 недель.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Измерение RV-IgA и RV-IgG в сыворотке
Временное ограничение: 3 месяца
Четырехкратное (4) кратное изменение титра антиротавирусных специфических IgA в сыворотке через 3 месяца после введения второй дозы
3 месяца

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Оценка выделения вируса с калом
Временное ограничение: 5 месяцев
специфическая для ротавируса NSP2 полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) в образцах стула
5 месяцев
Измерение цитокинов
Временное ограничение: 5 месяцев
цитокиновый профиль в сыворотке и слюне
5 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

22 января 2019 г.

Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

10 мая 2019 г.

Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

10 мая 2019 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

9 октября 2019 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

9 октября 2019 г.

Первый опубликованный (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

10 октября 2019 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

14 октября 2019 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

10 октября 2019 г.

Последняя проверка

1 октября 2019 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • HicVac Rota

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Ротавирусная вакцина

Подписаться