カルバペネム耐性グラム陰性菌感染症に対する新しい個別化治療戦略の評価

健康上の問題 - GNB における抗菌薬耐性 (AMR) と、特に GNB 感染症における AMR の治療選択肢の不足 (例: Pseudomonas aeruginosa、Enterobacteriaceae および Acinetobacter baumannii) は、複数の、または利用可能なすべての抗生物質クラスに対する耐性を意味します。 CRGNB および XDRGNB の発生率の増加は、今日の緊急の世界的なヘルスケアの課題です。 これらの病原体は、世界保健機関 (WHO) によって「優先度 1」 (最も重大な) 病原体として分類されています。 シンガポールの Hsu らは最近、カルバペネム耐性腸内細菌科 (CRE) およびカルバペネム耐性 A. baumannii (CRA) の有病率の推定について発表しました。

抗生物質は現代医学の「基礎」であり、抗生物質がなければ、手術やがんの化学療法などの主要な医療処置を実施するのは非常に危険です。 CRGNB の出現により、効果的な抗生物質治療戦略は現在制限されています。 現在、世界では毎年約70万人が耐性菌感染症で亡くなっています。 耐性率がこのまま上昇し続けると、2050 年までに、年間 1,000 万人 (人口の 3 人に 1 人) の命と累積 100 兆ドルの経済生産が、薬剤耐性感染症により危険にさらされると推定されています。 Patelらは、CR Klebsiella pneumoniaeによる血流感染症患者の死亡率が40～50%であることを観察しました。 ほとんどの CRE 感染と CRE の伝染は、主に医療曝露と関連しています。

併用療法 - CRGNB に対する現在の主力治療オプション現在の耐性状況と、これらの感染症を治療するための薬のパイプラインが継続的に減少していることを考えると、シンガポールの医師は現在、CRGNB によって引き起こされる感染症を治療するための効果的な抗菌療法の深刻な不足に直面しています。 ポリミキシン B は、以前は毒性が高いと言われているために見捨てられていた古い抗生物質であり、そのような感染症に対して復活しましたが、ポリミキシン B ヘテロ耐性の存在により、重度または根深い感染症における単剤療法としての有用性が制限されています。 現在、抗生物質の併用療法は、CRGNB 感染症に対する主力治療として、地域のほとんどの感染症 (ID) 医師によって採用されています。 相乗作用、耐性の発生の防止）。 さらに、抗生物質の併用療法が予後を改善する可能性があることを示唆する臨床的証拠が増えています。

残念なことに、現在まで、CRGNB 感染症の治療における抗生物質併用療法に関連する死亡率の低下は、すべての研究で一貫して観察されていません。 たとえば、XDR A. baumannii 感染症の治療を受けた 55 人の患者の前向き比較で、著者らは、原因病原体のチゲサイクリン最小発育阻止濃度 (MIC) が高い場合、コリスチン + チゲサイクリンの組み合わせは、コリスチン + カルバペネムよりも死亡率が高いことを発見しました。 >2 mg/L (HR = 6.93、95% CI 1.61-29.78; P = 0.009）、ポリミキシン併用療法を開発する際には注意が必要であることを示唆しています。

私たちの地元のレトロスペクティブ研究で、治験責任医師は、ポリミキシン単剤療法またはガイドなしの抗生物質併用療法と比較した場合、合理的に最適化された抗生物質の組み合わせのガイド付き選択が、患者の感染関連死亡率の有意な低下 (8 倍) と関連していることを示しました。 XDRGNB感染。 臨床現場における以前の併用療法研究のほとんどでは、研究は通常、サンプルサイズが小さいこととレトロスペクティブな性質によって制限されています。 ポリミキシンの組み合わせの使用を取り巻く曖昧さに対処するために、3 つの大規模な将来の RCT がヨーロッパと米国で現在進行中です (ClinicalTrials.gov ID NCT01732250、NCT0159797、NCT03159078))。 これらの試験では、固定された組み合わせ (ポリミキシン + カルバペネム) が、固定されたタイプの単剤療法 (ポリミキシンのみ) と比較されます。

局所 CRGNB における分子の多様性と複雑性、および抗生物質の組み合わせの選択における意味 前述の海外の試験では、固定された組み合わせ (コリスチン + メロペネム) と単一の単剤療法を比較することにより、ポリミキシンの組み合わせの使用を取り巻く曖昧さに対処しようとしますが、地域の CRGNB 株における耐性の分子メカニズムの多様性と複雑さのために、試験はアジアの多くの地理的地域、特に私たちの地域の環境に一般化または適用できない可能性があります。 したがって、ポリミキシンと特定のタイプの病原体に対する他の薬剤との相乗効果を評価するには、追加の臨床試験が必要になります。 効果的な抗生物質の組み合わせを決定するためのこのようなアプローチは、時間がかかりすぎて、確かに費用対効果が高くありません.

優勢な肺炎桿菌クローン (ST-258) と耐性型 (KPC) が観察される米国やヨーロッパの国とは異なり、シンガポールではより大きな多様性があります。 これは、臨床使用のための効果的な組み合わせの選択を含む、管理戦略を非常に複雑にします。

私たちのローカルCREは、さまざまな耐性メカニズムに関連しています（例： IMP、KPC、NDM、OXA-48、OXA-181、OXA-232 におけるさまざまなカルバペネマーゼ産生、およびポリン ダウン制御あり/なしのデュアル カルバペネマーゼ産生)。 地元の肺炎桿菌は、非常に多様な配列型 (ST) (ST 11、14、15、17、29、42、48、147、163、231、237、273、437、568、841、および 885 ）。 さらに、研究者は、SGH の KPC または NDM プロデューサーである CRE 分離株のポリミキシンに対する耐性を付与する mcr-1 新規プラスミドの存在も検出しました。 CR A. baumannii については、1996 年、2001 年、および 2006 年の 3 つの発生からの 3 つのクローン (それぞれ、IC I、IC II、および IC2 II) が観察されました。 これらのクローンは、それぞれ blaOXA-64、blaOXA-66、および blaOXA-51 様のカルバペネマーゼ産生遺伝子を保有していましたが、blaIMP-4、ISAba1-blaOXA-23 様、および blaOXA-58 様も報告されています。 CR P. aeruginosa の場合、私たちのローカル分離株は、ST111 や ST235 などの主要な国際クローン複合体に属していませんでした。 CR 緑膿菌でのカルバペネマーゼ産生はあまり一般的ではありませんが、blaIMP と blaVIM が報告されています。 非カルバペネマーゼ媒介メカニズム (veb-1 遺伝子 +/- 排出ポンプ +/- ポーリン損失) は、局所緑膿菌株のカルバペネム耐性を説明しました。

耐性の異種メカニズムは、局所 CRGNB における複数の耐性メカニズムの相互作用と相まって、治療選択の決定に影響を与え、局所的に臨床医に大きな課題を提示します。 ポリン変異の存在とさまざまなレベルのポリン発現は、併用療法を含む抗生物質療法に対する病原体の反応をさらに複雑にします。 たとえば、仮定されている相乗効果メカニズムの 1 つは、ポリミキシンによって媒介される膜透過処理によって、カルバペネムの標的部位へのアクセスが促進され、カルバペネマーゼによるカルバペネムの加水分解の可能性が減少する可能性があることです。 この相乗作用は、ポリン関連透過性の低下の存在下で減少する可能性があり、コリスチン-ドリペネム/エルタペネムの組み合わせは相乗的ではなく、ポリン発現の低い分離株に対して殺菌的ではないことが示されています。 局所的には、研究者は、耐性メカニズムの多様性と複数のメカニズム間の相互作用により、効果的な抗菌剤の組み合わせのタイプが細菌株に固有であることも以前に示しました。 耐性メカニズムの多様性と順列を考えると、効果的な抗菌薬の組み合わせは非常に多様であるため、ローカル環境での菌株固有の組み合わせの選択をガイドするには、菌株固有のテストが必要です。

健康問題の解決 - CRGNB に対する精密療法としての菌株特異的併用療法 上記の問題を考慮すると、個別化された抗菌化学療法による「精密医療」の適用は、CRGNB 感染症との闘いにおいて最も重要です。 特に、菌株特異的な抗生物質の組み合わせ試験は、以下の目的で併用療法のための薬物の選択を導くために実施する必要があります: 現在、通常の病院環境では、CRGNB の治療法の選択は in vitro 感受性試験 (例: ディスク拡散、Vitek 2)、およびせいぜい MIC の決定と組み合わせたものです (結果が得られるまでにさらに 1 日かかる場合があります)。 現在、これは標準的なケアまたは利用可能な最善の治療を構成しています。 しかし、このような伝統的な単一抗生物質感受性の結果は、CRGNB に対する併用療法の選択を導く上での有用性が限られています。ほとんどすべての単一の抗生物質が無効な CRGNB 感染症。

私たちの地域での臨床的必要性に照らして、24時間未満の迅速なターンアラウンドタイム（少なくとも阻害性の抗生物質の組み合わせを知るため）を備えた前向きのin vitro抗生物質組み合わせ試験（iACT）が開発されました。 CRGNB/XDRGNB 感染症の患者を管理する際に医師を指導します。 iACT とそのワークフローは、CRGNB/XDRGNB 感染症患者の管理のための iACT の使用に関する広範な研究の後、感染症 (ID) 医師の緊急の要請で開発されました。 病原体の増殖を少なくとも阻害することが示されている抗生物質の組み合わせは、18〜24時間以内にIDの医師に通知されます。 さらに 20 時間後、殺菌性抗生物質の組み合わせが ID 医師に確認されます。 iACT の目的は、各株の in vitro 併用試験結果と患者の臨床および薬物動態 (PK) パラメータを考慮して、個別化され合理的に最適化された併用療法を選択する際に医師を導くことです。 今日まで、iACT の役割と実現可能性、およびサービスの臨床的有用性は、多くのレトロスペクティブ研究で発表されています。 ただし、iACT は、SGH やその他の世界的な場所で日常的に使用されることは公式に認められていません。 SGH トランスレーショナル メディスン オフィスは、現在の診療を変えるには、前向き無作為対照試験からの高品質データによる強力な証拠が必要であると推奨しています。

iACT誘導療法の臨床的有用性を完全に評価するために、治験責任医師は、抗生物質の組み合わせの選択を導くためにiACTを組み込んだ治療戦略と現在の標準療法を比較するRCTを実施することを提案しています。 iACT RCT は、レトロスペクティブ研究や上記の臨床試験 (ClinicalTrials.gov) に固有の制限を克服します。 ID NCT01732250、NCT01597973、NCT03159078）を海外で実施。

第一に、RCT のデザインは、治療群間の交絡と割り当てバイアスを最小限に抑えます。 第二に、私たちの新しい iACT プラットフォームを使用すると、これらの試験で単一の固定された組み合わせのみを使用するのではなく、タイムリーに各 CRGNB 株に対する抗生物質の組み合わせの株固有の選択が可能になります (ClinicalTrials.gov ID NCT01732250、NCT01597973、NCT03159078)。 第三に、さまざまなカルバペネマーゼ、流出ポンプ、およびポリン損失検出の存在の詳細な精査を通じて、治験責任医師は、カルバペネム耐性を仲介する分子メカニズムの詳細な説明を取得します。 分子メカニズムのそのような説明は、提案されたガイド付き治療戦略が、さまざまな耐性メカニズムを持つ複数のタイプの CRGNB 感染に適しており、CRGNB 感染の局所的および世界的な分子疫学と戦うことができ、外部の妥当性と適用性を強化することを文書化します。この新しい治療戦略の。

科学的および臨床的応用による新しい知識の開発 現在、CRGNB は世界保健機関 (WHO) によって最も重大な病原体としてリストされており、CRGNB に対する新しい効果的な治療戦略が緊急に必要とされています。 完了すると、私たちの研究は、CRGNB感染症の治療における菌株特異的な抗生物質の組み合わせ試験の有用性を調べる最初の無作為対照試験となります。 私たちの仮説が証明された場合、このガイド付き治療戦略は、ローカルおよび国際的な CRGNB の治療における現在の実践パラダイムを変更し、CRGNB 感染の管理に新しいソリューションを提供することができます。 CRGNB 感染症患者の不均一性を考えると、我々が提案する RCT は、他の方法では不可能な方法で CRGNB 感染症を治療する際の課題に明確に対処しています (例: ClinicalTrials.gov ID NCT01732250、NCT01597973、NCT03159078)。 私たちの研究におけるCRGNB感染の分子疫学の説明を通じて、治験責任医師は、私たちの地元のCRGNB株に共通する複雑な耐性メカニズムへの新しい洞察を提供します. 研究者は、この研究の結果がさらなる研究、特にトランスレーショナル リサーチを推進し、CRGNB 感染症の知識をさらに豊かにし、管理を改善することを期待しています。