Avaliando uma nova estratégia de tratamento individualizado para infecções por bactérias gram-negativas resistentes a carbapenem

O problema de saúde - Resistência antimicrobiana (RAM) em BGN e escassez de opções terapêuticas RAM, particularmente em infecções por BGN (ex. Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae e Acinetobacter baumannii), significa resistência a múltiplas ou mesmo todas as classes de antibióticos disponíveis. A crescente incidência de CRGNB e XDRGNB é um desafio de saúde global urgente hoje. Esses patógenos são classificados como patógenos de "prioridade 1" (extremamente críticos) pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Hsu et al, de Cingapura, publicou recentemente sobre a prevalência estimada de Enterobacteriaceae resistente a carbapenem (CRE) e A. baumannii resistente a carbapenem (CRA).

Os antibióticos são a "base" da medicina moderna, sem os quais os principais procedimentos médicos, incluindo cirurgia e quimioterapia para o câncer, tornam-se perigosos demais para serem executados. Com o advento do CRGNB, as estratégias eficazes de tratamento com antibióticos agora são limitadas. Atualmente, aproximadamente 700.000 pessoas morrem de infecções resistentes todos os anos no mundo. Estima-se que, até 2050, 10 milhões de vidas (1 em cada 3 pessoas) por ano e US$ 100 trilhões cumulativos de produção econômica estejam em risco devido a infecções resistentes a medicamentos, se as taxas de resistência continuarem a aumentar sem parar. Patel e colaboradores observaram taxas de mortalidade de 40-50% em pacientes com infecções da corrente sanguínea causadas por CR Klebsiella pneumoniae. A maioria das infecções por CRE e a transmissão de CRE estão predominantemente ligadas à exposição aos cuidados de saúde.

Terapia de combinação - uma opção terapêutica de esteio atual contra CRGNB Dado o atual cenário de resistência, juntamente com uma linha cada vez menor de medicamentos para tratar essas infecções, os médicos em Cingapura agora enfrentam uma grave falta de terapias antimicrobianas eficazes para tratar infecções causadas por CRGNB. Embora a polimixina B, um antigo antibiótico anteriormente abandonado devido a uma taxa supostamente alta de toxicidades, tenha sido ressuscitada para essas infecções, a presença de heterorresistência à polimixina B limita sua utilidade como monoterapia em infecções graves ou profundas. Atualmente, a terapia de combinação de antibióticos tem sido adotada localmente pela maioria dos médicos de doenças infecciosas (DI), como tratamento de base contra infecções CRGNB, devido aos benefícios teóricos conferidos pela terapia de combinação de antibióticos (por exemplo, sinergismo, prevenção do desenvolvimento de resistência). Além disso, há evidências clínicas crescentes sugerindo que a terapia combinada com antibióticos pode melhorar o prognóstico.

Infelizmente, até o momento, a redução da mortalidade associada à terapia combinada de antibióticos no tratamento de infecções por CRGNB não foi observada de forma consistente em todos os estudos. Por exemplo, em uma comparação prospectiva de 55 pacientes tratados para infecções por XDR A. baumannii, os autores descobriram que a combinação de colistina + tigeciclina resultou em maior mortalidade do que colistina + um carbapenem quando a concentração inibitória mínima de tigeciclina (CIM) do patógeno causador foi >2 mg/L (HR = 6,93, IC 95% 1,61-29,78; P = 0,009), sugerindo que é necessário cautela ao desenvolver regimes de combinação de polimixina.

Em nosso estudo retrospectivo local, os investigadores mostraram que, quando comparada à monoterapia com polimixinas ou à terapia combinada de antibióticos não guiada, a seleção guiada de combinações de antibióticos racionalmente otimizadas foi associada a taxas significativamente mais baixas (em 8 vezes) de mortalidade relacionada à infecção em pacientes com Infecções por XDRGNB. Na maioria dos estudos anteriores de terapia combinada no cenário clínico, os estudos são tipicamente limitados por amostras pequenas e natureza retrospectiva. Para abordar a ambigüidade em torno do uso de combinações de polimixinas, três grandes RCTs prospectivos estão atualmente em andamento na Europa e nos EUA (ClinicalTrials.gov IDs NCT01732250, NCT0159797, NCT03159078)). Nesses ensaios, uma combinação fixa (polimixinas + carbapenem) será comparada a um tipo fixo de monoterapia (polimixinas isoladas).

Diversidade e complexidade molecular em CRGNB local e as implicações na seleção da combinação de antibióticos Embora os ensaios internacionais acima mencionados tentem abordar a ambigüidade em torno do uso de combinações de polimixina comparando uma combinação fixa (colistin + meropenem) a uma única monoterapia, os achados do os testes provavelmente não serão generalizáveis ​​ou aplicáveis ​​em muitas áreas geográficas da Ásia, especialmente em nosso cenário local, devido à diversidade e complexidade dos mecanismos moleculares de resistência em nossas cepas locais de CRGNB. Portanto, ensaios clínicos adicionais serão necessários para avaliar a sinergia entre polimixinas e outros agentes para tipos específicos de patógenos. Essa abordagem para determinar combinações eficazes de antibióticos consumirá muito tempo e certamente não será econômica.

Ao contrário de países dos Estados Unidos e da Europa, onde se observa um tipo predominante de K. pneumoniae clonal (ST-258) e resistente (KPC), há maior diversidade em Cingapura. Isso complica muito as estratégias de manejo, incluindo a seleção de combinações eficazes para uso clínico.

Nosso CRE local está associado a uma variedade de mecanismos de resistência (por exemplo, produção de várias carbapenemases em IMPs, KPCs, NDMs, OXA-48, OXA-181, OXA-232 e produção de carbapenemases duplas com/sem regulação negativa de porinas). O K. pneumoniae local parecia ser de tipos de sequência altamente variados (STs) (ST 11, 14, 15, 17, 29, 42, 48, 147, 163, 231, 237, 273, 437, 568, 841 e 885 ). Além disso, os investigadores também detectaram a presença do novo plasmídeo mcr-1 que confere resistência às polimixinas em nossos isolados CRE que são produtores de KPC ou NDM em SGH. Para CR A. baumannii, três clones (IC I, IC II e IC2 II, respectivamente) dos três surtos em 1996, 2001 e 2006 foram observados. Embora esses clones abrigassem genes produtores de carbapenemase - blaOXA-64, blaOXA-66 e blaOXA-51-like, respectivamente, blaIMP-4, ISAba1-blaOXA-23-like e blaOXA-58-like também foram descritos. Para CR P. aeruginosa, nossos isolados locais não pertenciam a nenhum dos principais complexos clonais internacionais, como ST111 e ST235. Embora a produção de carbapenemase em CR P. aeruginosa seja menos comum, blaIMP e blaVIM foram descritos. Mecanismos não mediados por carbapenemase (gene veb-1 +/- bombas de efluxo +/- perdas de porinas) foram responsáveis ​​pela resistência a carbapenem em cepas locais de P. aeruginosa.

Os mecanismos heterogêneos de resistência, juntamente com a interação de múltiplos mecanismos de resistência no CRGNB local, impactam nas decisões de seleção de terapia e representam um enorme desafio para os médicos localmente. A presença de mutações de porinas e níveis variados de expressão de porinas complica ainda mais as respostas do patógeno à antibioticoterapia, incluindo a terapia combinada. Por exemplo, um dos mecanismos de sinergia postulados é que a permeabilização da membrana mediada por polimixinas pode aumentar o acesso de carbapenêmicos aos seus locais-alvo, reduzindo assim as chances de hidrólise de carbapenêmicos por carbapenemases. Essa atividade sinérgica pode ser diminuída na presença de diminuição da permeabilidade relacionada à porina, e foi demonstrado que as combinações de colistina-doripenem/ertapenem não foram sinérgicas e não bactericidas contra isolados com baixa expressão de porinas. Localmente, os pesquisadores também mostraram anteriormente que, devido à variabilidade dos mecanismos de resistência e à interação entre vários mecanismos, os tipos de combinação antimicrobiana eficaz são específicos da cepa bacteriana. Dada a grande variedade e permutações dos mecanismos de resistência, as combinações antimicrobianas eficazes são altamente variadas e, portanto, o teste específico da cepa é necessário para orientar a seleção de combinações específicas da cepa em nosso cenário local.

Resolvendo o problema de saúde - Terapia combinada específica para cepas como terapia de precisão contra CRGNB Diante do problema descrito acima, a aplicação de "medicina de precisão" por meio de quimioterapia antimicrobiana individualizada será o ponto crucial em nosso combate às infecções por CRGNB. O teste de combinação de antibióticos específicos para cepas, em particular, deve ser realizado para orientar a seleção de medicamentos para terapia combinada para os seguintes propósitos: descartar combinações de antibióticos antagonistas e determinar a combinação correta e eficaz de antibióticos que seja sinérgica e bactericida para um CRGNB específico. Atualmente, em um ambiente hospitalar de rotina, a seleção terapêutica para CRGNB é guiada por testes de suscetibilidade in vitro (por exemplo, difusão em disco, Vitek 2) e, na melhor das hipóteses, juntamente com a determinação de MICs (que pode exigir um dia adicional para que os resultados estejam disponíveis). Atualmente, isso constitui o tratamento padrão ou a melhor terapia disponível. No entanto, tais resultados tradicionais de suscetibilidade a um único antibiótico têm utilidade limitada na orientação da seleção da terapia combinada contra CRGNB, pois as MICs sozinhas não são úteis na previsão do efeito sinérgico/bactericida e orientam a seleção da terapia combinada de antibióticos, que é necessária em Infecções CRGNB onde quase todos os antibióticos individuais são ineficazes.

Diante da necessidade clínica em nosso cenário local, foi desenvolvido um teste prospectivo de combinação de antibióticos in vitro (iACT), com um tempo de retorno rápido de menos de 24 horas (para conhecer uma combinação de antibióticos que seja pelo menos inibitória), para orientar os médicos no tratamento de pacientes com infecções CRGNB/XDRGNB. O iACT e seu fluxo de trabalho foram desenvolvidos a pedido urgente de nossos médicos de Doenças Infecciosas (ID), após uma extensa pesquisa sobre o uso do iACT para o tratamento de pacientes com infecções CRGNB/XDRGNB. Combinações de antibióticos, que se mostram pelo menos inibitórias contra o crescimento do patógeno, serão informadas ao médico ID solicitante dentro de 18 a 24 horas. Após mais 20 horas, a combinação de antibióticos bactericidas será confirmada com o médico ID. O objetivo do iACT é orientar os médicos na seleção de uma terapia de combinação individualizada e racionalmente otimizada, levando em consideração os resultados dos testes de combinação in vitro de cada cepa e os parâmetros clínicos e farmacocinéticos (PK) do paciente. Até o momento, o papel e a viabilidade do iACT, bem como a utilidade clínica do serviço, foram publicados em vários estudos retrospectivos. No entanto, o iACT não é oficialmente aceito para ser usado na prática de rotina no SGH ou em qualquer outro lugar do mundo. O SGH Translational Medicine Office recomendou que evidências fortes com dados de alta qualidade de estudos prospectivos randomizados de controle são necessárias para mudar a prática atual.

Para avaliar completamente a utilidade clínica da terapia guiada por iACT, os investigadores propõem a realização de um RCT comparando a estratégia de terapia incorporando iACT para orientar a seleção de combinações de antibióticos com a terapia padrão atual. O iACT RCT superará as limitações inerentes aos estudos retrospectivos e aos ensaios clínicos mencionados acima (ClinicalTrials.gov IDs NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078) conduzidos no exterior.

Em primeiro lugar, o desenho do RCT minimizará a confusão e o viés de alocação entre os braços de tratamento. Em segundo lugar, o uso de nossa nova plataforma iACT permitirá a seleção específica de cepas de combinações de antibióticos contra cada cepa CRGNB em tempo hábil, em vez de usar apenas uma única combinação fixa nesses ensaios (ClinicalTrials.gov IDs NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). Em terceiro lugar, por meio de análises detalhadas da presença de vários carbapenemases, bombas de efluxo e detecção de perda de porinas, os investigadores terão uma descrição detalhada dos mecanismos moleculares que mediam a resistência aos carbapenêmicos. Essa descrição dos mecanismos moleculares documentará que nossa estratégia de terapia guiada proposta é adequada para mais de um tipo de infecção por CRGNB com variedade de mecanismos de resistência e capaz de combater a epidemiologia molecular local e global de infecções por CRGNB, fortalecendo a validade externa e a aplicabilidade dessa nova estratégia terapêutica.

Desenvolvendo novos conhecimentos com aplicações científicas e clínicas Atualmente, os CRGNB são listados como os patógenos mais críticos pela Organização Mundial da Saúde (OMS), para os quais novas e eficazes estratégias de tratamento contra CRGNB são urgentemente necessárias. Uma vez concluído, nosso estudo representaria o primeiro estudo controlado randomizado que examina a utilidade do teste de combinação de antibióticos específicos para cepas no tratamento de infecções por CRGNB. Se nossa hipótese for comprovada, esta estratégia de terapia guiada pode mudar os paradigmas da prática atual no tratamento de CRGNB tanto local quanto internacionalmente e fornecer uma nova solução para o manejo de infecções por CRGNB. Dada a heterogeneidade de pacientes com infecções por CRGNB, nosso RCT proposto aborda inequivocamente os desafios no tratamento da infecção por CRGNB de maneiras que de outra forma não seriam possíveis (por exemplo, ClinicalTrials.gov IDs NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). Através da descrição da epidemiologia molecular das infecções por CRGNB em nosso estudo, os investigadores fornecerão uma nova visão sobre os complicados mecanismos de resistência comuns em nossas cepas locais de CRGNB. Os investigadores antecipam que as descobertas deste estudo conduzirão a mais pesquisas, particularmente pesquisas translacionais, para enriquecer ainda mais o conhecimento e melhorar o gerenciamento de infecções por CRGNB.