Evaluering av en ny individualisert behandlingsstrategi for karbapenem-resistente gramnegative bakterieinfeksjoner

Helseproblemet - Antimikrobiell resistens (AMR) i GNB og mangel på terapeutiske alternativer AMR, spesielt ved GNB-infeksjoner (f. Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae og Acinetobacter baumannii), betyr resistens mot flere eller til og med alle tilgjengelige antibiotikaklasser. Den økende forekomsten av CRGNB og XDRGNB er en presserende global helseutfordring i dag. Disse patogenene er klassifisert som "prioritet 1" (ytterst kritiske) patogener av Verdens helseorganisasjon (WHO). Hsu et al fra Singapore har nylig publisert om den estimerte prevalensen av karbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE) og karbapenem-resistente A. baumannii (CRA).

Antibiotika er "grunnlaget" for moderne medisin, uten hvilken viktige medisinske prosedyrer inkludert kirurgi og kjemoterapi for kreft er gjort for farlige å utføre. Med bruken av CRGNB er effektive antibiotikabehandlingsstrategier nå begrenset. For tiden dør omtrent 700 000 mennesker av resistente infeksjoner hvert år i verden. Det anslås at innen 2050 er 10 millioner liv (1 av 3 mennesker) per år og en samlet økonomisk produksjon på USD 100 billioner i fare på grunn av medikamentresistente infeksjoner, hvis resistensratene fortsetter å stige med uforminsket styrke. Patel og medarbeidere observerte dødelighetsrater på 40-50 % hos pasienter med blodbaneinfeksjoner forårsaket av CR Klebsiella pneumoniae. De fleste CRE-infeksjoner og overføring av CRE er hovedsakelig knyttet til helseeksponering.

Kombinasjonsterapi - et gjeldende terapeutisk alternativ mot CRGNB Gitt dagens resistenslandskap, kombinert med en stadig minkende pipeline av medikamenter for å behandle disse infeksjonene, står leger i Singapore nå overfor en alvorlig mangel på effektive antimikrobielle terapier for å behandle infeksjoner forårsaket av CRGNB. Mens polymyxin B, et gammelt antibiotikum som tidligere ble forlatt på grunn av en angivelig høy grad av toksisitet, har blitt gjenoppstått for slike infeksjoner, begrenser tilstedeværelsen av polymyxin B heteroresistens dets nytteverdi som monoterapi ved alvorlige eller dyptliggende infeksjoner. For tiden har antibiotikakombinasjonsterapi blitt tatt i bruk av de fleste infeksjonssykdomsleger (ID) lokalt, som bærebjelkebehandlingen mot CRGNB-infeksjoner, på grunn av de teoretiske fordelene med antibiotikakombinasjonsterapi (f. synergisme, forebygging av resistensutvikling). I tillegg er det økende klinisk bevis som tyder på at kombinasjonsbehandling med antibiotika kan forbedre prognosen.

Dessverre til dags dato har ikke dødelighetsreduksjonen assosiert med antibiotikakombinasjonsbehandling ved behandling av CRGNB-infeksjoner blitt observert konsekvent i alle studier. For eksempel, i en prospektiv sammenligning av 55 pasienter behandlet for XDR A. baumannii-infeksjoner, fant forfatterne at kombinasjonen av colistin + tigecyklin resulterte i høyere dødelighet enn colistin + et karbapenem når tigecyklin minimum hemmende konsentrasjon (MIC) av det forårsakende patogenet var >2 mg/l (HR = 6,93, 95 % CI 1,61-29,78; P=0,009), noe som tyder på at forsiktighet er nødvendig når man utvikler polymyxin-kombinasjonsregimer.

I vår lokale retrospektive studie har etterforskerne vist at sammenlignet med polymyxiner monoterapi eller uveiledet antibiotikakombinasjonsterapi, var det veiledede utvalget av en rasjonelt optimalisert antibiotikakombinasjon assosiert med signifikant lavere rater (med 8 ganger) av infeksjonsrelatert dødelighet hos pasienter med XDRGNB-infeksjoner. I de fleste tidligere kombinasjonsterapistudier i kliniske omgivelser er studiene typisk begrenset av små utvalgsstørrelser og retrospektiv natur. For å adressere tvetydigheten rundt bruken av polymyxin-kombinasjoner, er tre store potensielle RCT-er i gang i Europa og USA (ClinicalTrials.gov ID-er NCT01732250, NCT0159797, NCT03159078)). I disse forsøkene vil en fast kombinasjon (polymyxiner + karbapenem) sammenlignes med en fast type monoterapi (polymyxiner alene).

Molekylært mangfold og kompleksitet i lokal CRGNB og implikasjonene i antibiotikakombinasjonsvalg Selv om de nevnte utenlandske forsøkene vil forsøke å adressere tvetydigheten rundt bruken av polymyxinkombinasjoner ved å sammenligne en fast kombinasjon (kolistin + meropenem) med en enkelt monoterapi, er funnene av forsøk vil sannsynligvis ikke være generaliserbare til eller anvendelige i mange geografiske områder i Asia, spesielt vår lokale setting, på grunn av mangfoldet og kompleksiteten i de molekylære mekanismene for resistens i våre lokale CRGNB-stammer. Derfor vil det være nødvendig med ytterligere kliniske studier for å vurdere synergi mellom polymyksiner og andre midler for spesifikke patogener. En slik tilnærming til å bestemme effektive antibiotikakombinasjoner vil være for tidkrevende og absolutt ikke kostnadseffektiv.

I motsetning til land i USA og Europa, hvor en dominerende K. pneumoniae klonal (ST-258) og resistenstype (KPC) er observert, er det større mangfold i Singapore. Dette kompliserer styringsstrategier i stor grad, inkludert valg av effektive kombinasjoner for klinisk bruk.

Vår lokale CRE er assosiert med en rekke motstandsmekanismer (f. ulike karbapenemaser produksjon i IMPs, KPCs, NDMs, OXA-48, OXA-181, OXA-232, og dobbel karbapenemases produksjon med/uten porin down regulering). Den lokale K. pneumoniae så ut til å være av svært varierte sekvenstyper (ST) (ST 11, 14, 15, 17, 29, 42, 48, 147, 163, 231, 237, 273, 437, 568, 841 og 8 ). I tillegg har etterforskerne også oppdaget tilstedeværelsen av mcr-1 nytt plasmid som gir resistens mot polymyxinene i våre CRE-isolater som er KPC- eller NDM-produsenter i SGH. For CR A. baumannii ble det observert tre kloner (henholdsvis IC I, IC II og IC2 II) fra de tre utbruddene i 1996, 2001 og 2006. Mens disse klonene inneholdt karbapenemase-produserende gener - henholdsvis blaOXA-64, blaOXA-66 og blaOXA-51-lignende, har blaIMP-4, ISAba1-blaOXA-23-lignende og blaOXA-58-lignende også blitt beskrevet. For CR P. aeruginosa tilhørte ikke våre lokale isolater noen større internasjonale klonale komplekser som ST111 og ST235. Mens karbapenemaseproduksjon i CR P. aeruginosa er mindre vanlig, er blaIMP og blaVIM blitt beskrevet. Ikke-karbapenemase-medierte mekanismer (veb-1-gen +/- efflukspumper +/- porintap) sto for karbapenemresistens i lokale P. aeruginosa-stammer.

De heterogene mekanismene for resistens, kombinert med samspillet mellom flere resistensmekanismer i lokal CRGNB, påvirker beslutninger om terapivalg og utgjør en stor utfordring for klinikere lokalt. Tilstedeværelsen av porinmutasjoner og varierende nivåer av porinekspresjon kompliserer patogenets respons på antibiotikabehandling, inkludert kombinasjonsterapi, ytterligere. For eksempel er en av de postulerte synergimekanismene at membranpermeabilisering mediert av polymyxiner kan øke tilgangen til karbapenemer til målstedene deres, og dermed redusere sjansene for karbapenemhydrolyse av karbapenemaser. Denne synergistiske aktiviteten kan reduseres i nærvær av redusert porin-relatert permeabilitet, og det er demonstrert at kombinasjoner av colistin-doripenem/ertapenem ikke var synergistiske og ikke bakteriedrepende mot isolater med lav porinekspresjon. Lokalt har etterforskerne også tidligere vist at på grunn av variasjonen av resistensmekanismer og samspillet mellom flere mekanismer, er typene av effektiv antimikrobiell kombinasjon bakteriestammespesifikke. Gitt den store variasjonen og permutasjonene av resistensmekanismer, er effektive antimikrobielle kombinasjoner svært varierte, og derfor kreves stammespesifikk testing for å veilede valg av stammespesifikke kombinasjoner i vår lokale setting.

Løse helseproblemet - Stammespesifikk kombinasjonsbehandling som presisjonsterapi mot CRGNB I lys av problemet beskrevet ovenfor, vil anvendelse av "presisjonsmedisin" gjennom individualisert antimikrobiell kjemoterapi være kjernen i vår kamp mot CRGNB-infeksjoner. Spesielt stammespesifikk antibiotikakombinasjonstesting bør utføres for å veilede valg av medikamenter for kombinert terapi for følgende formål: Utelukke antagonistiske antibiotikakombinasjoner og finne den riktige og effektive antibiotikakombinasjonen som er synergistisk og bakteriedrepende for en spesifikk CRGNB. For øyeblikket, i en rutinemessig sykehussetting, blir det terapeutiske utvalget for CRGNB styrt av in vitro følsomhetstesting (f. diskdiffusjon, Vitek 2), og i beste fall kombinert med bestemmelse av MIC-er (som kan kreve en ekstra dag før resultatene er tilgjengelige). Foreløpig utgjør dette standardbehandling eller best tilgjengelig terapi. Imidlertid har slike tradisjonelle følsomhetsresultater for enkeltantibiotika begrenset nytte i veiledningen for valg av kombinasjonsterapi mot CRGNB, ettersom MIC-er alene ikke er nyttige i prediksjonen av synergistisk/bakteriedrepende effekt og veileder valg av antibiotikakombinasjonsterapi, som er nødvendig i CRGNB-infeksjoner der nesten alle enkeltantibiotika er ineffektive.

I lys av det kliniske behovet i vår lokale setting, ble det utviklet en prospektiv in vitro antibiotikakombinasjonstesting (iACT), med en rask behandlingstid på mindre enn 24 timer (for å vite en antibiotikakombinasjon som i det minste er hemmende). veilede leger i å håndtere pasienter med CRGNB/XDRGNB-infeksjoner. iACT og dens arbeidsflyt ble utviklet på akutt forespørsel fra legene våre for infeksjonssykdommer (ID), etter omfattende forskning om bruken av iACT for behandling av pasienter med CRGNB/XDRGNB-infeksjoner. Antibiotikakombinasjoner, som er vist å være minst inhiberende mot veksten av patogen, vil bli gjort kjent for den anmodende ID-legen innen 18-24 timer. Etter ytterligere 20 timer vil kombinasjonen av bakteriedrepende antibiotika bli bekreftet med ID-legen. Målet med iACT er å veilede leger i valg av en individualisert og rasjonelt optimert kombinasjonsterapi, med hensyn til in vitro kombinasjonstestresultatene for hver stamme og pasientens kliniske og farmakokinetiske (PK) parametere. Til dags dato har rollen og gjennomførbarheten til iACT, samt den kliniske nytten av tjenesten, blitt publisert i en rekke retrospektive studier. Imidlertid er iACT ikke offisielt akseptert for bruk i rutinepraksis i SGH, eller noe annet sted globalt. SGH Translational Medicine Office har anbefalt at sterke bevis med høykvalitetsdata fra prospektive, randomiserte kontrollforsøk er nødvendig for å endre gjeldende praksis.

For å fullstendig evaluere den kliniske nytten av iACT-veiledet terapi, foreslår etterforskerne å gjennomføre en RCT som sammenligner terapistrategien som inkluderer iACT for å veilede valg av antibiotikakombinasjoner med gjeldende standardterapi. iACT RCT vil overvinne begrensningene som er iboende i retrospektive studier og ovennevnte kliniske studier (ClinicalTrials.gov ID-er NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078) utført i utlandet.

For det første vil RCT-designet minimere forvirring og allokeringsskjevhet mellom behandlingsarmer. For det andre vil bruken av vår nye iACT-plattform tillate det stammespesifikke utvalget av antibiotikakombinasjoner mot hver CRGNB-stamme på en rettidig måte, i motsetning til å bruke bare en enkelt fast kombinasjon i disse studiene (ClinicalTrials.gov ID-er NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). For det tredje, gjennom detaljert opparbeidelse av tilstedeværelsen av forskjellige karbapenemaser, efflukspumper og porintapdeteksjon, vil etterforskerne ha en detaljert beskrivelse av de molekylære mekanismene som medierer karbapenemresistens. En slik beskrivelse av de molekylære mekanismene vil dokumentere at vår foreslåtte veiledede terapistrategi er egnet for mer enn én type CRGNB-infeksjoner med forskjellige resistensmekanismer, og i stand til å bekjempe lokal og global molekylær epidemiologi av CRGNB-infeksjoner, og styrke den eksterne validiteten og anvendeligheten. av denne nye terapistrategien.

Utvikle ny kunnskap med vitenskapelige og kliniske anvendelser. Foreløpig er CRGNB oppført som de ytterst kritiske patogenene av Verdens helseorganisasjon (WHO), for hvilke nye og effektive behandlingsstrategier mot CRGNB er påtrengende nødvendig. Når den er fullført, vil vår studie representere den første randomiserte kontrollerte studien som undersøker nytten av stammespesifikk antibiotikakombinasjonstesting i behandlingen av CRGNB-infeksjoner. Hvis hypotesen vår er bevist, kan denne veiledede terapistrategien endre gjeldende praksisparadigmer i behandlingen av CRGNB både lokalt og internasjonalt, og gi en ny løsning for behandling av CRGNB-infeksjoner. Gitt heterogeniteten til pasienter med CRGNB-infeksjoner, adresserer vår foreslåtte RCT utvetydig utfordringene ved å behandle CRGNB-infeksjon på måter som ellers ikke er mulig (f. ClinicalTrials.gov ID-er NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). Gjennom beskrivelsen av den molekylære epidemiologien til CRGNB-infeksjoner i vår studie, vil etterforskerne gi ny innsikt i de kompliserte resistensmekanismene som er vanlig i våre lokale CRGNB-stammer. Etterforskerne forventer at funnene fra denne studien vil drive videre forskning, spesielt translasjonsforskning, for å berike kunnskapen ytterligere og forbedre behandlingen av CRGNB-infeksjoner.