Karbapeneemille vastustuskykyisten gramnegatiivisten bakteeri-infektioiden uuden yksilöllisen hoitostrategian arviointi

Terveysongelma - Antimikrobinen resistenssi (AMR) GNB:ssä ja hoitovaihtoehtojen puute AMR, erityisesti GNB-infektioissa (esim. Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae ja Acinetobacter baumannii) tarkoittaa vastustuskykyä useille tai jopa kaikille saatavilla oleville antibioottiluokille. CRGNB:n ja XDRGNB:n lisääntyvä ilmaantuvuus on kiireellinen globaali terveydenhuollon haaste nykyään. Maailman terveysjärjestö (WHO) on luokitellut nämä patogeenit "prioriteetti 1" (erittäin kriittisiksi) patogeeneiksi. Hsu ym. Singaporesta ovat julkaisseet äskettäin karbapeneemeille resistenttien Enterobacteriaceae (CRE) ja karbapeneemeille resistenttien A. baumanniin (CRA) arvioidun esiintyvyyden.

Antibiootit ovat modernin lääketieteen "perusta", jota ilman tärkeimmät lääketieteelliset toimenpiteet, kuten syövän leikkaus ja kemoterapia, ovat liian vaarallisia suoritettavaksi. CRGNB:n myötä tehokkaat antibioottihoitostrategiat ovat nyt rajallisia. Tällä hetkellä noin 700 000 ihmistä kuolee vuosittain resistentteihin infektioihin maailmassa. On arvioitu, että vuoteen 2050 mennessä 10 miljoonaa ihmishenkeä (1/3) vuodessa ja kumulatiivinen 100 biljoonaa USD:n taloudellinen tuotto ovat vaarassa lääkkeille vastustuskykyisten infektioiden vuoksi, jos vastustuskyky kasvaa jatkuvasti. Patel ja työtoverit havaitsivat 40-50 %:n kuolleisuuden potilailla, joilla oli CR Klebsiella pneumoniae -bakteerin aiheuttamia verenkiertoinfektioita. Useimmat CRE-infektiot ja CRE:n leviäminen liittyvät pääasiassa terveydenhuollon altistumiseen.

Yhdistelmähoito – nykyinen perushoitovaihtoehto CRGNB:tä vastaan ​​Ottaen huomioon nykyisen vastustuskyvyn ja näiden infektioiden hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden jatkuvan hupenemisen, Singaporen lääkäreillä on nyt vakava puute tehokkaista mikrobilääkkeistä CRGNB:n aiheuttamien infektioiden hoitamiseksi. Vaikka polymyksiini B, vanha antibiootti, joka on aiemmin hylätty väitetysti korkean toksisuuden vuoksi, on herätetty henkiin tällaisia ​​infektioita varten, polymyksiini B:n heteroresistenssin esiintyminen rajoittaa sen käyttöä monoterapiana vaikeissa tai syvälle juurtuneissa infektioissa. Tällä hetkellä useimmat tartuntatautien (ID) lääkärit ovat ottaneet paikallisesti antibioottiyhdistelmähoidon pääasiallisena hoitona CRGNB-infektioita vastaan ​​antibioottiyhdistelmähoidon tuomien teoreettisten hyötyjen vuoksi (esim. synergismi, resistenssin kehittymisen estäminen). Lisäksi on yhä enemmän kliinisiä todisteita, jotka viittaavat siihen, että antibioottiyhdistelmähoito voi parantaa ennustetta.

Valitettavasti tähän mennessä antibioottiyhdistelmähoitoon liittyvää kuolleisuuden vähenemistä CRGNB-infektioiden hoidossa ei ole havaittu johdonmukaisesti kaikissa tutkimuksissa. Esimerkiksi prospektiivisessa vertailussa 55 potilasta, joita hoidettiin XDR A. baumannii -infektioilla, kirjoittajat havaitsivat, että kolistiini + tigesykliini yhdistelmä johti korkeampaan kuolleisuuteen kuin kolistiini + karbapeneemi, kun aiheuttavan patogeenin tigesykliinin vähimmäisinhiboiva pitoisuus (MIC) oli oli > 2 mg/l (HR = 6,93, 95 % CI 1,61-29,78; P = 0,009), mikä viittaa siihen, että varovaisuutta on noudatettava kehitettäessä polymyksiinin yhdistelmähoito-ohjelmia.

Paikallisessa retrospektiivisessä tutkimuksessamme tutkijat ovat osoittaneet, että verrattuna polymyksiinien monoterapiaan tai ohjaamattomaan antibioottiyhdistelmähoitoon, rationaalisesti optimoitujen antibioottiyhdistelmien ohjattu valinta liittyi merkittävästi pienempään (8 kertaa) infektioihin liittyvään kuolleisuuteen potilailla, joilla oli XDRGNB-infektiot. Useimmissa aikaisemmissa kliinisissä yhdistelmähoitotutkimuksissa tutkimuksia rajoittavat tyypillisesti pienet otoskoot ja retrospektiivinen luonne. Polymyksiiniyhdistelmien käyttöön liittyvän epäselvyyden poistamiseksi Euroopassa ja Yhdysvalloissa on parhaillaan meneillään kolme suurta mahdollista RCT-tutkimusta (ClinicalTrials.gov). Tunnukset NCT01732250, NCT0159797, NCT03159078)). Näissä tutkimuksissa kiinteää yhdistelmää (polymyksiinit + karbapeneemi) verrataan kiinteään monoterapiaan (pelkästään polymyksiinit).

Paikallisen CRGNB:n molekyylien monimuotoisuus ja monimutkaisuus ja vaikutukset antibioottiyhdistelmän valintaan Vaikka edellä mainitut ulkomaiset tutkimukset pyrkivät ratkaisemaan polymyksiiniyhdistelmien käyttöön liittyvän epäselvyyden vertaamalla kiinteää yhdistelmää (kolistiini + meropeneemi) yhteen monoterapiaan, tutkimukset eivät todennäköisesti ole yleistettävissä tai sovellettavissa monille maantieteellisille alueille Aasiassa, etenkään paikallisessa ympäristössämme paikallisten CRGNB-kantojemme resistenssin molekyylimekanismien monimuotoisuuden ja monimutkaisuuden vuoksi. Siksi tarvitaan kliinisiä lisätutkimuksia polymyksiinien ja muiden aineiden välisen synergian arvioimiseksi tietyntyyppisten patogeenien varalta. Tällainen lähestymistapa tehokkaiden antibioottiyhdistelmien määrittämiseen on liian aikaa vievä eikä varmastikaan kustannustehokas.

Toisin kuin Yhdysvalloissa ja Euroopassa, joissa havaitaan hallitseva K. pneumoniae klooninen (ST-258) ja resistenssityyppi (KPC), Singaporessa on suurempi monimuotoisuus. Tämä vaikeuttaa suuresti hallintastrategioita, mukaan lukien tehokkaiden yhdistelmien valinta kliiniseen käyttöön.

Paikallinen CREmme liittyy useisiin vastustusmekanismeihin (esim. eri karbapenemaasien tuotanto IMP:issä, KPC:issä, NDM:issä, OXA-48:ssa, OXA-181:ssä, OXA-232:ssa ja kaksoiskarbapenemaasituotannossa poriinin alassäädöllä tai ilman). Paikalliset K. pneumoniae -taudit näyttivät olevan hyvin vaihtelevia sekvenssityyppejä (ST:t) (ST 11, 14, 15, 17, 29, 42, 48, 147, 163, 231, 237, 273, 437, 568, 841 ja 885). ). Lisäksi tutkijat ovat havainneet myös uuden mcr-1-plasmidin läsnäolon, joka antaa resistenssin polymyksiineille CRE-isolaateissamme, jotka ovat KPC- tai NDM-tuottajia SGH:ssa. CR A. baumannii -bakteerin osalta havaittiin kolme kloonia (IC I, IC II ja IC2 II, vastaavasti) kolmesta taudinpurkauksesta vuosina 1996, 2001 ja 2006. Vaikka nämä kloonit sisälsivät karbapenemaasia tuottavia geenejä - blaOXA-64-, blaOXA-66- ja blaOXA-51-kaltaisia, vastaavasti, blaIMP-4, ISAba1-blaOXA-23-kaltainen ja blaOXA-58-kaltainen on myös kuvattu. CR P. aeruginosan osalta paikalliset isolaatimme eivät kuuluneet mihinkään suuriin kansainvälisiin klonaalisiin komplekseihin, kuten ST111 ja ST235. Vaikka karbapenemaasin tuotanto CR P. aeruginosassa on harvinaisempaa, blaIMP ja blaVIM on kuvattu. Ei-karbapenemaasivälitteiset mekanismit (veb-1-geeni +/- ulosvirtauspumput +/- poriinihäviöt) selittivät karbapeneemiresistenssiä paikallisissa P. aeruginosa -kannoissa.

Resistenssin heterogeeniset mekanismit yhdistettynä useiden paikallisen CRGNB:n resistenssimekanismien vuorovaikutukseen vaikuttavat hoidon valintapäätöksiin ja ovat valtava haaste paikallisille kliinikoille. Poriinimutaatioiden esiintyminen ja poriinin ilmentymisen vaihtelevat tasot vaikeuttavat entisestään patogeenin vasteita antibioottihoitoon, mukaan lukien yhdistelmähoito. Esimerkiksi yksi oletetuista synergiamekanismeista on, että polymyksiinien välittämä kalvon läpäisy voi parantaa karbapeneemien pääsyä kohdealueilleen, mikä vähentää karbapeneemaasien karbapeneemien hydrolyysin mahdollisuuksia. Tämä synergistinen aktiivisuus voi heikentyä poriiniin liittyvän heikentyneen läpäisevyyden läsnä ollessa, ja on osoitettu, että kolistiini-doripeneemi/ertapeneemiyhdistelmät eivät olleet synergistisiä eivätkä bakterisidisiä isolaatteja vastaan, joilla on alhainen poriinin ilmentyminen. Paikallisesti tutkijat ovat myös aiemmin osoittaneet, että resistenssimekanismien vaihtelevuuden ja useiden mekanismien välisen vuorovaikutuksen vuoksi tehokkaan antimikrobisen yhdistelmän tyypit ovat bakteerikantaspesifisiä. Kun otetaan huomioon resistenssimekanismien laaja valikoima ja permutaatiot, tehokkaat antimikrobiset yhdistelmät ovat hyvin erilaisia, ja siksi kantaspesifisiä testejä tarvitaan ohjaamaan kantaspesifisten yhdistelmien valintaa paikallisessa ympäristössämme.

Terveysongelman ratkaiseminen - Kantakohtainen yhdistelmähoito tarkkuushoitona CRGNB:tä vastaan ​​Edellä kuvatun ongelman valossa "tarkkuuslääketieteen" soveltaminen yksilöllisen antimikrobisen kemoterapian avulla on keskeinen taistelussamme CRGNB-infektioita vastaan. Varsinkin kantaspesifiset antibioottiyhdistelmätestit tulisi suorittaa ohjaamaan lääkkeiden valintaa yhdistelmähoitoon seuraaviin tarkoituksiin: Sulje pois antagonistiset antibioottiyhdistelmät ja varmista oikea ja tehokas antibioottiyhdistelmä, joka on synergistinen ja bakterisidinen tietylle CRGNB:lle. Tällä hetkellä rutiininomaisessa sairaalaympäristössä CRGNB:n terapeuttista valintaa ohjaa in vitro -herkkyystestaus (esim. levyn diffuusio, Vitek 2), ja parhaimmillaan yhdistettynä MIC-arvojen määrittämiseen (joka voi vaatia lisäpäivän, jotta tulokset ovat saatavilla). Tällä hetkellä tämä on tavallista hoitoa tai parasta saatavilla olevaa hoitoa. Tällaisilla perinteisillä yksittäisten antibioottien herkkyystuloksilla on kuitenkin rajallinen käyttökelpoisuus ohjattaessa yhdistelmähoitoa CRGNB:tä vastaan, koska MIC:t eivät yksin ole hyödyllisiä synergistisen/bakterisidisen vaikutuksen ennustamisessa ja ohjaavat antibioottiyhdistelmähoidon valintaa, jota tarvitaan CRGNB-infektiot, joissa lähes kaikki yksittäiset antibiootit ovat tehottomia.

Paikallisen ympäristömme kliinisen tarpeen valossa kehitettiin prospektiivinen in vitro antibioottiyhdistelmätesti (iACT), jonka nopea läpimenoaika on alle 24 tuntia (jotta tiedetään antibioottiyhdistelmä, joka on vähintään estävä). ohjaa lääkäreitä CRGNB/XDRGNB-infektioiden hoidossa. iACT ja sen työnkulku kehitettiin tartuntatautien (ID) lääkäreidemme kiireellisestä pyynnöstä laajan tutkimuksen jälkeen iACT:n käytöstä CRGNB/XDRGNB-infektioiden hoidossa. Antibioottiyhdistelmät, joiden on osoitettu olevan vähintään patogeenin kasvua estäviä, ilmoitetaan pyynnön esittäneelle henkilölliselle lääkärille 18-24 tunnin kuluessa. 20 lisätunnin jälkeen bakteereja tappavien antibioottien yhdistelmä vahvistetaan ID-lääkärin kanssa. iACT:n tavoitteena on ohjata lääkäreitä yksilöllisen ja rationaalisesti optimoidun yhdistelmähoidon valinnassa ottaen huomioon kunkin kannan in vitro -yhdistelmätestien tulokset sekä potilaan kliiniset ja farmakokineettiset (PK) parametrit. Tähän mennessä iACT:n rooli ja toteutettavuus sekä palvelun kliininen hyödyllisyys on julkaistu useissa retrospektiivisissä tutkimuksissa. iACT:tä ei kuitenkaan ole virallisesti hyväksytty käytettäväksi rutiinikäytännössä SGH:ssa tai missään muualla maailmanlaajuisesti. SGH Translational Medicine Office on suositellut, että nykyisen käytännön muuttamiseen tarvitaan vahvaa näyttöä korkealaatuisista tiedoista tulevista, satunnaistetuista kontrollitutkimuksista.

iACT-ohjatun hoidon kliinisen hyödyn arvioimiseksi täysin tutkijat ehdottavat RCT-tutkimusta, jossa verrataan hoitostrategiaa, johon sisältyy iACT antibioottiyhdistelmien valinnan ohjaamiseksi nykyiseen standardihoitoon. iACT RCT voittaa retrospektiivisten tutkimusten ja edellä mainittujen kliinisten kokeiden rajoitukset (ClinicalTrials.gov Tunnukset NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078) toteutettiin ulkomailla.

Ensinnäkin RCT-suunnittelu minimoi hämmennystä ja jakoharhaa hoitohaarojen välillä. Toiseksi uuden iACT-alustamme käyttö mahdollistaa kantakohtaisen antibioottiyhdistelmien valinnan kutakin CRGNB-kantaa vastaan ​​oikea-aikaisesti, sen sijaan että näissä kokeissa käytettäisiin vain yhtä kiinteää yhdistelmää (ClinicalTrials.gov). Tunnukset NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). Kolmanneksi tutkijat saavat yksityiskohtaisen kuvauksen karbapeneemiresistenssiä välittävistä molekyylimekanismeista erilaisten karbapenemaasien, effluksipumppujen ja poriinihäviön havaitsemisen yksityiskohtaisen käsittelyn avulla. Tällainen molekyylimekanismien kuvaus dokumentoi, että ehdottamamme ohjattu terapiastrategiamme soveltuu useammalle kuin yhdelle CRGNB-infektiotyypille, joilla on erilaisia ​​vastustuskykymekanismeja, ja kykenee taistelemaan CRGNB-infektioiden paikallista ja globaalia molekyyliepidemiologiaa vastaan ​​vahvistaen ulkoista validiteettia ja sovellettavuutta. tästä uudesta terapiastrategiasta.

Uuden tiedon kehittäminen tieteellisillä ja kliinisillä sovelluksilla Tällä hetkellä CRGNB on Maailman terveysjärjestön (WHO) luetteloinut äärimmäisen kriittisimmiksi patogeeneiksi, joille tarvitaan kipeästi uusia ja tehokkaita hoitostrategioita CRGNB:tä vastaan. Kun tutkimuksemme on valmis, se edustaa ensimmäistä satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta, joka tutkii kantaspesifisen antibioottiyhdistelmätestin hyödyllisyyttä CRGNB-infektioiden hoidossa. Jos hypoteesimme todistetaan, tämä ohjattu hoitostrategia voi muuttaa nykyisiä käytäntöjä CRGNB:n hoidossa sekä paikallisesti että kansainvälisesti ja tarjota uudenlaisen ratkaisun CRGNB-infektioiden hallintaan. Ottaen huomioon CRGNB-infektioita sairastavien potilaiden heterogeenisyyden, ehdottamamme RCT:mme käsittelee yksiselitteisesti haasteita CRGNB-infektion hoidossa tavoilla, jotka eivät muuten ole mahdollisia (esim. ClinicalTrials.gov Tunnukset NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). Kuvaamalla tutkimuksessamme CRGNB-infektioiden molekyyliepidemiologiaa tutkijat antavat uuden käsityksen paikallisissa CRGNB-kannoissamme yleisistä monimutkaisista resistenssimekanismeista. Tutkijat odottavat, että tämän tutkimuksen tulokset ohjaavat lisätutkimusta, erityisesti translaatiotutkimusta, rikastuttamaan edelleen tietämystä ja parantamaan CRGNB-infektioiden hallintaa.