Оценка новой индивидуальной стратегии лечения карбапенемрезистентных грамотрицательных бактериальных инфекций

Проблема со здоровьем — резистентность к противомикробным препаратам (УПП) при ГНБ и нехватка вариантов лечения УПП, особенно при инфекциях, вызываемых ГНБ (например, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae и Acinetobacter baumannii) означает устойчивость ко многим или даже ко всем доступным классам антибиотиков. Растущая заболеваемость CRGNB и XDRGNB является актуальной глобальной проблемой здравоохранения сегодня. Эти патогены классифицируются Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как патогены «приоритета 1» (наиболее важные). Hsu et al. из Сингапура недавно опубликовали оценочную распространенность резистентных к карбапенемам Enterobacteriaceae (CRE) и резистентных к карбапенемам A. baumannii (CRA).

Антибиотики являются «основой» современной медицины, без которой ключевые медицинские процедуры, включая хирургию и химиотерапию рака, становятся слишком опасными для выполнения. С появлением CRGNB эффективные стратегии лечения антибиотиками в настоящее время ограничены. В настоящее время в мире от резистентных инфекций ежегодно умирает около 700 000 человек. По оценкам, к 2050 году 10 миллионов жизней (1 из 3 человек) в год и совокупный экономический рост в размере 100 триллионов долларов США будут находиться под угрозой из-за инфекций, устойчивых к лекарствам, если показатели резистентности будут продолжать неуклонно расти. Пател и его коллеги наблюдали уровень смертности 40-50% у пациентов с инфекциями кровотока, вызванными CR Klebsiella pneumoniae. Большинство инфекций CRE и передача CRE преимущественно связаны с воздействием медицинских препаратов.

Комбинированная терапия — основной терапевтический вариант против CRGNB Учитывая текущую картину резистентности в сочетании с продолжающимся сокращением количества препаратов для лечения этих инфекций, врачи в Сингапуре в настоящее время сталкиваются с серьезной нехваткой эффективных противомикробных препаратов для лечения инфекций, вызванных CRGNB. В то время как полимиксин В, старый антибиотик, ранее заброшенный из-за предположительно высокой токсичности, был возрожден для таких инфекций, наличие гетерорезистентности к полимиксину В ограничивает его применение в качестве монотерапии при тяжелых или глубоких инфекциях. В настоящее время комбинированная терапия антибиотиками была принята большинством местных врачей-инфекционистов в качестве основного лечения инфекций CRGNB из-за теоретических преимуществ, обеспечиваемых комбинированной терапией антибиотиками (например, синергизм, предотвращение развития резистентности). Кроме того, появляется все больше клинических данных, свидетельствующих о том, что комбинированная терапия антибиотиками может улучшить прогноз.

К сожалению, на сегодняшний день снижение смертности, связанное с комбинированной терапией антибиотиками при лечении CRGNB-инфекций, последовательно не наблюдалось во всех исследованиях. Например, в проспективном сравнении 55 пациентов, получавших лечение от ШЛУ-инфекции A. baumannii, авторы обнаружили, что комбинация колистин + тигециклин приводила к более высокой смертности, чем колистин + карбапенем, когда минимальная ингибирующая концентрация (МПК) тигециклина для возбудителя был >2 мг/л (ОР = 6,93, 95% ДИ 1,61-29,78; P = 0,009), что свидетельствует о необходимости осторожности при разработке комбинированных режимов полимиксина.

В нашем локальном ретроспективном исследовании Исследователи показали, что по сравнению с монотерапией полимиксинами или неконтролируемой комбинированной антибиотикотерапией управляемый подбор рационально оптимизированных комбинаций антибиотиков был связан со значительно более низкими показателями (в 8 раз) инфекционно-обусловленной летальности у пациентов с инфекции XDRGNB. В большинстве предыдущих исследований комбинированной терапии в клинических условиях исследования, как правило, ограничивались небольшими размерами выборки и ретроспективным характером. Чтобы устранить неоднозначность, связанную с использованием комбинаций полимиксинов, в настоящее время в Европе и США проводятся три крупных проспективных РКИ (ClinicalTrials.gov ID NCT01732250, NCT0159797, NCT03159078)). В этих исследованиях фиксированная комбинация (полимиксины + карбапенем) будет сравниваться с монотерапией фиксированного типа (только полимиксины).

Молекулярное разнообразие и сложность местного CRGNB и последствия для выбора комбинации антибиотиков. испытания, вероятно, нельзя будет обобщить или применить во многих географических регионах Азии, особенно в наших местных условиях, из-за разнообразия и сложности молекулярных механизмов устойчивости наших местных штаммов CRGNB. Следовательно, потребуются дополнительные клинические испытания для оценки синергизма между полимиксинами и другими агентами в отношении возбудителей определенного типа. Такой подход к определению эффективных комбинаций антибиотиков потребует слишком много времени и, конечно же, не будет экономически эффективным.

В отличие от стран США и Европы, где преобладает клональный (ST-258) и резистентный тип (KPC) K. pneumoniae, в Сингапуре наблюдается большее разнообразие. Это значительно усложняет стратегии лечения, в том числе подбор эффективных комбинаций для клинического применения.

Наш локальный CRE связан с различными механизмами резистентности (например, производство различных карбапенемаз в IMP, KPC, NDM, OXA-48, OXA-181, OXA-232 и производство двойных карбапенемаз с/без понижающей регуляции поринов). Местные K. pneumoniae, по-видимому, имеют самые разные типы последовательностей (ST) (ST 11, 14, 15, 17, 29, 42, 48, 147, 163, 231, 237, 273, 437, 568, 841 и 885). ). Кроме того, исследователи также обнаружили присутствие новой плазмиды mcr-1, которая придает устойчивость к полимиксинам в наших изолятах CRE, которые являются продуцентами KPC или NDM в SGH. Для CR A. baumannii наблюдались три клона (IC I, IC II и IC2 II соответственно) из трех вспышек в 1996, 2001 и 2006 гг. Хотя эти клоны содержали гены, продуцирующие карбапенемазы - blaOXA-64, blaOXA-66 и blaOXA-51-подобные соответственно, также были описаны blaIMP-4, ISAba1-blaOXA-23-подобные и blaOXA-58-подобные. Что касается CR P. aeruginosa, наши местные изоляты не принадлежали к каким-либо крупным международным клональным комплексам, таким как ST111 и ST235. Хотя продукция карбапенемазы при CR P. aeruginosa встречается реже, описаны blaIMP и blaVIM. Механизмы, не опосредованные карбапенемазой (ген veb-1 +/- насосы оттока +/- потеря порина), объясняют резистентность к карбапенемам у местных штаммов P. aeruginosa.

Гетерогенные механизмы резистентности в сочетании с взаимодействием нескольких механизмов резистентности при локальном CRGNB влияют на решения о выборе терапии и представляют собой огромную проблему для местных клиницистов. Наличие мутаций поринов и различные уровни экспрессии поринов дополнительно усложняют ответ патогена на антибактериальную терапию, включая комбинированную терапию. Например, один из постулируемых механизмов синергизма заключается в том, что пермеабилизация мембраны, опосредованная полимиксинами, может усиливать доступ карбапенемов к их сайтам-мишеням, тем самым снижая вероятность гидролиза карбапенемов карбапенемазами. Эта синергетическая активность может быть снижена при снижении проницаемости, связанной с поринами, и показано, что комбинации колистин-дорипенем/эртапенем не проявляли синергетического действия и не оказывали бактерицидного действия на изоляты с низкой экспрессией порина. На местном уровне исследователи также ранее показали, что из-за изменчивости механизмов резистентности и взаимодействия между несколькими механизмами типы эффективной комбинации противомикробных препаратов зависят от штамма бактерий. Учитывая большое разнообразие и перестановки механизмов резистентности, эффективные комбинации противомикробных препаратов сильно различаются, и поэтому для выбора штаммоспецифических комбинаций в наших местных условиях требуется тестирование на штаммы.

Решение проблемы со здоровьем - штаммоспецифическая комбинированная терапия как прецизионная терапия против CRGNB Ввиду проблемы, описанной выше, применение «точной медицины» посредством индивидуализированной антимикробной химиотерапии будет ключевым моментом в нашей борьбе с инфекциями CRGNB. В частности, следует проводить тестирование комбинации антибиотиков, специфичных для штамма, для выбора препаратов для комбинированной терапии в следующих целях: исключить антагонистические комбинации антибиотиков и установить правильную и эффективную комбинацию антибиотиков, которая является синергетической и бактерицидной для конкретного CRGNB. В настоящее время в рутинных больничных условиях терапевтический выбор для CRGNB определяется тестированием чувствительности in vitro (например, дисковая диффузия, Vitek 2) и в лучшем случае в сочетании с определением МИК (для получения результатов может потребоваться дополнительный день). В настоящее время это представляет собой стандартную помощь или наилучшую доступную терапию. Тем не менее, такие традиционные результаты чувствительности к одному антибиотику имеют ограниченную полезность при выборе комбинированной терапии против CRGNB, поскольку сами по себе значения МИК бесполезны для прогнозирования синергетического/бактерицидного эффекта и определяют выбор комбинированной терапии антибиотиками, которая необходима при Инфекции CRGNB, при которых почти все отдельные антибиотики неэффективны.

В свете клинической необходимости в наших местных условиях было разработано проспективное тестирование комбинации антибиотиков in vitro (iACT) с быстрым временем обработки менее 24 часов (чтобы узнать комбинацию антибиотиков, которая по крайней мере ингибирует), чтобы направлять врачей по ведению пациентов с инфекциями CRGNB/XDRGNB. iACT и его рабочий процесс были разработаны по срочному запросу наших врачей-инфекционистов (ID) после обширных исследований использования iACT для лечения пациентов с инфекциями CRGNB/XDRGNB. Комбинации антибиотиков, которые, по крайней мере, подавляют рост патогена, будут доведены до сведения лечащего врача, обратившегося с просьбой об инъекциях, в течение 18–24 часов. Еще через 20 часов комбинация бактерицидных антибиотиков будет подтверждена врачом-интернатором. Целью iACT является помощь врачам в выборе индивидуализированной и рационально оптимизированной комбинированной терапии с учетом результатов тестирования комбинации каждого штамма in vitro и клинических и фармакокинетических (ФК) параметров пациента. На сегодняшний день роль и осуществимость iACT, а также клиническая полезность услуги были опубликованы в ряде ретроспективных исследований. Тем не менее, iACT официально не используется в повседневной практике в SGH или где-либо еще во всем мире. Офис трансляционной медицины SGH рекомендовал, чтобы для изменения текущей практики необходимы убедительные доказательства с высококачественными данными проспективных рандомизированных контрольных испытаний.

Чтобы полностью оценить клиническую пользу управляемой терапии iACT, исследователи предлагают провести РКИ, сравнивающее стратегию терапии, включающую iACT для выбора комбинации антибиотиков, с текущей стандартной терапией. РКИ iACT преодолеет ограничения, присущие ретроспективным исследованиям и вышеупомянутым клиническим испытаниям (ClinicalTrials.gov идентификаторы NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078), проведенные за границей.

Во-первых, дизайн РКИ сведет к минимуму путаницу и погрешность распределения между группами лечения. Во-вторых, использование нашей новой платформы iACT позволит своевременно подбирать комбинации антибиотиков для каждого штамма CRGNB вместо использования только одной фиксированной комбинации в этих исследованиях (ClinicalTrials.gov идентификаторы NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). В-третьих, благодаря подробному изучению присутствия различных карбапенемаз, насосов оттока и обнаружению потери поринов исследователи получат подробное описание молекулярных механизмов, опосредующих устойчивость к карбапенемам. Такое описание молекулярных механизмов подтвердит, что предлагаемая нами стратегия направленной терапии подходит для более чем одного типа инфекций CRGNB с различными механизмами резистентности и способна бороться с локальной и глобальной молекулярной эпидемиологией инфекций CRGNB, усиливая внешнюю достоверность и применимость. этой новой терапевтической стратегии.

Получение новых знаний с научным и клиническим применением В настоящее время Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) причисляет CRGNB к наиболее опасным патогенам, для которых срочно необходимы новые и эффективные стратегии лечения против CRGNB. После завершения наше исследование будет представлять собой первое рандомизированное контролируемое исследование, в котором изучается полезность тестирования комбинации антибиотиков, специфичных для штамма, при лечении инфекций CRGNB. Если наша гипотеза подтвердится, эта стратегия управляемой терапии может изменить современные парадигмы практики лечения CRGNB как на местном, так и на международном уровне и предоставить новое решение для лечения инфекций CRGNB. Учитывая неоднородность пациентов с инфекциями CRGNB, предлагаемое нами РКИ однозначно решает проблемы лечения инфекции CRGNB способами, которые в противном случае были бы невозможны (например, Клинические испытания.gov идентификаторы NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). Благодаря описанию молекулярной эпидемиологии инфекций CRGNB в нашем исследовании исследователи предоставят новое понимание сложных механизмов устойчивости, характерных для наших местных штаммов CRGNB. Исследователи ожидают, что результаты этого исследования будут способствовать дальнейшим исследованиям, особенно трансляционным исследованиям, для дальнейшего обогащения знаний и улучшения лечения инфекций CRGNB.