카바페넴 내성 그람 음성 박테리아 감염에 대한 새로운 개별 치료 전략 평가

건강 문제 - GNB의 항미생물 저항성(AMR) 및 치료 옵션 AMR의 부족, 특히 GNB 감염(예: Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae 및 Acinetobacter baumannii)는 사용 가능한 여러 종류의 항생제 또는 심지어 모든 종류의 항생제에 대한 내성을 의미합니다. CRGNB 및 XDRGNB의 발생률 증가는 오늘날 시급한 글로벌 의료 문제입니다. 이러한 병원균은 세계보건기구(WHO)에 의해 "우선순위 1"(가장 치명적인) 병원균으로 분류됩니다. 싱가포르의 Hsu 등은 최근 카바페넴 내성 장내세균과(CRE)와 카바페넴 내성 A. baumannii(CRA)의 추정 유병률에 대해 발표했습니다.

항생제는 현대 의학의 "기초"이며, 항생제가 없으면 암 수술과 화학 요법을 포함한 주요 의료 절차를 수행할 수 없을 정도로 위험합니다. CRGNB의 출현으로 효과적인 항생제 치료 전략은 이제 제한적입니다. 현재 전 세계적으로 매년 약 700,000명이 내성 감염으로 사망합니다. 2050년까지 내성률이 계속해서 증가할 경우 약물 내성 감염으로 인해 연간 1,000만 명의 생명(인구 3명 중 1명)과 누적 경제 생산량 100조 달러가 위험에 처할 것으로 추정됩니다. Patel과 동료들은 CR Klebsiella pneumoniae로 인한 혈류 감염 환자의 사망률이 40~50%임을 관찰했습니다. 대부분의 CRE 감염 및 CRE 전파는 주로 의료 노출과 관련이 있습니다.

병용 요법 - CRGNB에 대한 현재 주류 치료 옵션 이러한 감염을 치료하기 위한 약물 파이프라인이 지속적으로 감소하고 있는 현재 저항 환경을 감안할 때 싱가포르의 의사들은 현재 CRGNB로 인한 감염을 치료하기 위한 효과적인 항균 요법의 심각한 부족에 직면해 있습니다. 높은 독성 비율로 인해 이전에 폐기된 오래된 항생제인 폴리믹신 B가 이러한 감염에 대해 부활했지만, 폴리믹신 B 이종 내성의 존재는 중증 또는 심부 감염에서 단독 요법으로서의 유용성을 제한합니다. 현재 항생제 병용 요법은 항생제 병용 요법에 의해 부여되는 이론적 이점(예: 시너지 효과, 저항성 발달 예방). 또한 항생제 조합 요법이 예후를 향상시킬 수 있음을 시사하는 임상 증거가 증가하고 있습니다.

불행히도 현재까지 CRGNB 감염 치료에서 항생제 병용 요법과 관련된 사망률 감소는 모든 연구에서 일관되게 관찰되지 않았습니다. 예를 들어, XDR A. baumannii 감염에 대해 치료받은 55명의 환자에 대한 전향적 비교에서 저자는 원인 병원체의 티게사이클린 최소 억제 농도(MIC)가 낮을 때 콜리스틴 + 티게사이클린의 조합이 콜리스틴 + 카바페넴보다 더 높은 사망률을 초래한다는 것을 발견했습니다. >2mg/L(HR = 6.93, 95% CI 1.61-29.78; P= 0.009), 폴리믹신 병용 요법을 개발할 때 주의가 필요함을 시사합니다.

우리의 지역 후향적 연구에서 연구자들은 폴리믹신 단일 요법 또는 안내되지 않은 항생제 병용 요법과 비교했을 때 합리적으로 최적화된 항생제 조합의 안내 선택이 다음과 같은 환자의 감염 관련 사망률을 상당히 낮은 비율(8배)과 관련이 있음을 보여주었습니다. XDRGNB 감염. 임상 환경에서 대부분의 이전 병용 요법 연구에서 연구는 일반적으로 작은 표본 크기와 후향적 특성으로 인해 제한됩니다. 폴리믹신 조합의 사용을 둘러싼 모호성을 해결하기 위해 현재 유럽과 미국에서 3개의 대규모 전향적 RCT가 진행 중입니다(ClinicalTrials.gov ID NCT01732250, NCT0159797, NCT03159078)). 이 시험에서 고정 조합(폴리믹신 + 카바페넴)은 고정 유형의 단일 요법(폴리믹신 단독)과 비교됩니다.

지역 CRGNB의 분자 다양성 및 복잡성과 항생제 조합 선택의 의미 앞서 언급한 해외 임상시험은 고정 조합(콜리스틴 + 메로페넴)을 단일 단일 요법과 비교하여 폴리믹신 조합 사용을 둘러싼 모호성을 해결하려고 시도하지만, 지역 CRGNB 균주의 저항 분자 메커니즘의 다양성과 복잡성으로 인해 아시아의 많은 지역, 특히 지역 환경에서 시험을 일반화하거나 적용할 수 없을 것입니다. 따라서 폴리믹신과 특정 유형의 병원체에 대한 다른 제제 간의 시너지 효과를 평가하기 위해서는 추가적인 임상 시험이 필요할 것입니다. 효과적인 항생제 조합을 결정하는 이러한 접근 방식은 너무 많은 시간이 소요되고 확실히 비용 효율적이지 않습니다.

우세한 K. pneumoniae 클론(ST-258)과 내성 유형(KPC)이 관찰되는 미국 및 유럽의 국가와 달리 싱가포르에는 다양성이 더 큽니다. 이것은 임상 사용을 위한 효과적인 조합의 선택을 포함하여 관리 전략을 크게 복잡하게 합니다.

우리 지역 CRE는 다양한 저항 메커니즘(예: IMP, KPC, NDM, OXA-48, OXA-181, OXA-232에서의 다양한 카바페넴분해효소 생산 및 포린 다운 조절이 있거나 없는 이중 카바페넴분해효소 생산). 국소 K. pneumoniae는 매우 다양한 서열 유형(ST)(ST 11, 14, 15, 17, 29, 42, 48, 147, 163, 231, 237, 273, 437, 568, 841 및 885)인 것으로 나타났습니다. ). 또한 조사관은 SGH에서 KPC 또는 NDM 생산자인 CRE 분리주에서 폴리믹신에 대한 저항성을 부여하는 mcr-1 신규 플라스미드의 존재도 감지했습니다. C A. baumannii의 경우, 1996년, 2001년 및 2006년에 발생한 3번의 발병으로부터 3개의 클론(각각 IC I, IC II 및 IC2 II)이 관찰되었습니다. 이들 클론은 각각 blaOXA-64, blaOXA-66 및 blaOXA-51-유사 유전자를 생성하는 카바페넴분해효소를 보유하고 있지만, blaIMP-4, ISAba1-blaOXA-23-유사 및 blaOXA-58-유사 유전자도 기술되어 있다. CR P. aeruginosa의 경우, 우리의 지역 분리주는 ST111 및 ST235와 같은 주요 국제 클론 복합체에 속하지 않았습니다. CR P. aeruginosa에서 carbapenemase 생산은 덜 일반적이지만 blaIMP 및 blaVIM이 설명되었습니다. 비-카바페넴분해효소-매개 메커니즘(veb-1 유전자 +/- 유출 펌프 +/- 포린 손실)은 국소 P. aeruginosa 균주에서 카바페넴 저항성을 설명했습니다.

지역 CRGNB에서 여러 저항 메커니즘의 상호 작용과 결합된 이질적인 저항 메커니즘은 치료 선택 결정에 영향을 미치고 지역 임상의에게 큰 도전으로 제시됩니다. 포린 돌연변이의 존재와 다양한 수준의 포린 발현은 조합 요법을 포함한 항생제 요법에 대한 병원체의 반응을 더욱 복잡하게 만듭니다. 예를 들어, 상정된 시너지 메커니즘 중 하나는 폴리믹신에 의해 매개되는 막 투과가 카바페넴의 표적 부위에 대한 접근을 향상시켜 카바페넴 분해효소에 의한 카바페넴 가수분해 가능성을 감소시킬 수 있다는 것입니다. 이 시너지 활성은 포린 관련 투과성이 감소하면 감소할 수 있으며, 콜리스틴-도리페넴/에르타페넴의 조합은 포린 발현이 낮은 분리주에 대해 시너지 효과가 없고 살균 효과가 없는 것으로 입증되었습니다. 지역적으로 조사자들은 저항 메커니즘의 가변성과 여러 메커니즘 간의 상호 작용으로 인해 효과적인 항균 조합의 유형이 박테리아 균주에 따라 다르다는 것을 이전에 보여주었습니다. 저항 메커니즘의 다양성과 순열을 감안할 때 효과적인 항균 조합은 매우 다양하므로 우리 지역 환경에서 균주별 조합 선택을 안내하려면 균주별 테스트가 필요합니다.

건강 문제 해결 - CRGNB에 대한 정밀 요법으로서 균주 특이적 병용 요법 위에서 설명한 문제를 고려할 때 개별화된 항균 화학 요법을 통한 "정밀 의학"의 적용은 CRGNB 감염과의 싸움에서 핵심이 될 것입니다. 특히 다음과 같은 목적을 위해 병용 요법을 위한 약물 선택을 안내하기 위해 계통별 항생제 조합 시험을 수행해야 합니다. 현재 일상적인 병원 환경에서 CRGNB에 대한 치료 선택은 체외 감수성 테스트(예: 디스크 확산, Vitek 2), 기껏해야 MIC 결정과 결합됩니다(결과를 사용하려면 추가로 하루가 필요할 수 있음). 현재 이것은 표준 치료 또는 최적의 치료를 구성합니다. 그러나 이러한 전통적인 단일 항생제 감수성 결과는 CRGNB에 대한 병용 요법의 선택을 안내하는 데 있어서 MIC 단독으로는 상승/살균 효과 예측에 유용하지 않고 거의 모든 단일 항생제가 효과가 없는 CRGNB 감염.

우리 지역 환경의 임상적 필요에 비추어, 24시간 미만의 빠른 전환 시간(적어도 억제하는 항생제 조합을 알기 위해)의 전향적 체외 항생제 조합 검사(iACT)는 다음을 위해 개발되었습니다. 의사가 CRGNB/XDRGNB 감염 환자를 관리하도록 안내합니다. iACT와 해당 작업 흐름은 CRGNB/XDRGNB 감염 환자 관리를 위한 iACT 사용에 대한 광범위한 연구 후 전염병(ID) 의사의 긴급한 요청으로 개발되었습니다. 병원체의 성장에 대해 적어도 억제하는 것으로 나타난 항생제 조합은 18-24시간 이내에 요청 ID 의사에게 알려질 것입니다. 추가 20시간 후, 살균 항생제 조합은 ID 의사와 확인됩니다. iACT의 목적은 각 변종의 체외 조합 테스트 결과와 환자의 임상 및 약동학(PK) 매개변수를 고려하여 개별화되고 합리적으로 최적화된 조합 요법을 선택할 때 의사를 안내하는 것입니다. 현재까지 iACT의 역할과 타당성, 서비스의 임상적 유용성은 다수의 후향적 연구를 통해 발표되었습니다. 그러나 iACT는 SGH 또는 전 세계 어디에서나 일상적인 진료에 공식적으로 허용되지 않습니다. SGH Translational Medicine Office는 현재 관행을 변경하기 위해 전향적 무작위 대조 시험에서 얻은 고품질 데이터의 강력한 증거가 필요하다고 권고했습니다.

iACT 유도 요법의 임상적 유용성을 완전히 평가하기 위해 조사관은 현재 표준 요법과 항생제 조합의 선택을 안내하기 위해 iACT를 통합한 요법 전략을 비교하는 RCT를 수행할 것을 제안합니다. iACT RCT는 후향적 연구와 위에서 언급한 임상 시험(ClinicalTrials.gov)에 내재된 한계를 극복할 것입니다. ID NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078) 해외에서 실시.

첫째, RCT 설계는 치료 부문 간의 교란 및 할당 편향을 최소화합니다. 둘째, 우리의 새로운 iACT 플랫폼을 사용하면 이러한 시험에서 단일 고정 조합만 사용하는 것과는 대조적으로 적시에 각 CRGNB 균주에 대한 균주별 항생제 조합을 선택할 수 있습니다(ClinicalTrials.gov ID NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). 셋째, 다양한 카바페넴분해효소, 유출 펌프 및 포린 손실 검출의 존재에 대한 상세한 조사를 통해 조사관은 카바페넴 내성을 매개하는 분자 메커니즘에 대해 자세히 설명할 것입니다. 분자 메커니즘에 대한 이러한 설명은 우리가 제안한 유도 요법 전략이 다양한 저항 메커니즘을 가진 한 가지 이상의 유형의 CRGNB 감염에 적합하고 CRGNB 감염의 지역 및 글로벌 분자 역학에 맞서 싸울 수 있음을 문서화하여 외부 유효성 및 적용 가능성을 강화합니다. 이 새로운 치료 전략의.

과학 및 임상 응용을 통한 새로운 지식 개발 현재 CRGNB는 세계보건기구(WHO)에 의해 가장 중요한 병원체로 지정되어 있으며 CRGNB에 대한 새롭고 효과적인 치료 전략이 시급히 필요합니다. 일단 완료되면 우리의 연구는 CRGNB 감염 치료에서 균주 특이 항생제 조합 검사의 유용성을 조사하는 최초의 무작위 통제 시험이 될 것입니다. 우리의 가설이 입증되면 이 유도 요법 전략은 지역적으로나 국제적으로 CRGNB 치료의 현재 관행 패러다임을 변화시키고 CRGNB 감염 관리에 대한 새로운 솔루션을 제공할 수 있습니다. CRGNB 감염 환자의 이질성을 감안할 때 제안된 RCT는 다른 방법으로는 불가능한 방식(예: ClinicalTrials.gov ID NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). 우리 연구에서 CRGNB 감염의 분자 역학에 대한 설명을 통해 연구자는 우리 지역 CRGNB 변종에서 공통적으로 나타나는 복잡한 저항 메커니즘에 대한 새로운 통찰력을 제공할 것입니다. 연구자들은 이 연구 결과가 CRGNB 감염에 대한 지식을 더욱 풍부하게 하고 관리를 개선하기 위해 추가 연구, 특히 중개 연구를 추진할 것으로 예상합니다.