Evaluatie van een nieuwe geïndividualiseerde behandelingsstrategie voor carbapenem-resistente gramnegatieve bacterie-infecties

Het gezondheidsprobleem - Antimicrobiële resistentie (AMR) bij GNB en het gebrek aan therapeutische opties AMR, met name bij GNB-infecties (bijv. Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae en Acinetobacter baumannii), betekent resistentie tegen meerdere of zelfs alle beschikbare antibioticaklassen. De toenemende incidentie van CRGNB en XDRGNB is tegenwoordig een dringende wereldwijde uitdaging voor de gezondheidszorg. Deze ziekteverwekkers worden door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) geclassificeerd als "prioriteit 1" (uiterst kritieke) ziekteverwekkers. Hsu et al. uit Singapore hebben onlangs gepubliceerd over de geschatte prevalentie van carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE) en carbapenem-resistente A. baumannii (CRA).

Antibiotica vormen de "basis" van de moderne geneeskunde, zonder welke belangrijke medische procedures, waaronder chirurgie en chemotherapie voor kanker, te gevaarlijk worden om uit te voeren. Met de komst van CRGNB zijn effectieve antibioticabehandelingsstrategieën nu beperkt. Momenteel sterven wereldwijd jaarlijks ongeveer 700.000 mensen aan resistente infecties. Geschat wordt dat tegen 2050 10 miljoen levens (1 op de 3 mensen) per jaar en een cumulatieve 100 biljoen dollar aan economische output in gevaar komen als gevolg van resistente infecties, als de resistentiecijfers onverminderd blijven stijgen. Patel en collega's observeerden sterftecijfers van 40-50% bij patiënten met bloedbaaninfecties veroorzaakt door CR Klebsiella pneumoniae. De meeste CRE-infecties en de overdracht van CRE houden voornamelijk verband met blootstelling in de gezondheidszorg.

Combinatietherapie - een huidige steunpilaar therapeutische optie tegen CRGNB Gezien het huidige resistentielandschap, in combinatie met een aanhoudend slinkende pijplijn van geneesmiddelen om deze infecties te behandelen, worden artsen in Singapore nu geconfronteerd met een ernstig gebrek aan effectieve antimicrobiële therapieën om infecties veroorzaakt door CRGNB te behandelen. Hoewel polymyxine B, een oud antibioticum dat eerder werd opgegeven vanwege een vermeend hoge mate van toxiciteit, weer tot leven is gewekt voor dergelijke infecties, beperkt de aanwezigheid van polymyxine B-heteroresistentie het nut ervan als monotherapie bij ernstige of diepgewortelde infecties. Momenteel wordt combinatietherapie met antibiotica door de meeste artsen voor infectieziekten (ID) plaatselijk toegepast als de steunpilaar voor de behandeling van CRGNB-infecties, vanwege de theoretische voordelen van combinatietherapie met antibiotica (bijv. synergisme, voorkomen van resistentieontwikkeling). Bovendien is er steeds meer klinisch bewijs dat suggereert dat combinatietherapie met antibiotica de prognose kan verbeteren.

Helaas is tot op heden de mortaliteitsreductie geassocieerd met antibiotische combinatietherapie bij de behandeling van CRGNB-infecties niet consistent waargenomen in alle onderzoeken. In een prospectieve vergelijking van 55 patiënten die werden behandeld voor XDR A. baumannii-infecties, ontdekten de auteurs bijvoorbeeld dat de combinatie van colistine + tigecycline resulteerde in een hogere mortaliteit dan colistine + een carbapenem wanneer de tigecycline minimale remmende concentratie (MIC) van de veroorzakende ziekteverwekker was >2 mg/L (HR = 6,93, 95% BI 1,61-29,78; P= 0,009), wat suggereert dat voorzichtigheid geboden is bij het ontwikkelen van combinatieregimes met polymyxine.

In onze lokale retrospectieve studie hebben de onderzoekers aangetoond dat, in vergelijking met monotherapie met polymyxinen of ongeleide combinatietherapie met antibiotica, de geleide selectie van rationeel geoptimaliseerde antibioticacombinaties gepaard ging met significant lagere percentages (achtmaal) infectiegerelateerde mortaliteit bij patiënten met XDRGNB-infecties. In de meeste eerdere onderzoeken naar combinatietherapie in de klinische setting zijn de onderzoeken doorgaans beperkt door kleine steekproeven en retrospectief karakter. Om de onduidelijkheid rond het gebruik van polymyxinecombinaties aan te pakken, zijn er momenteel drie grote prospectieve RCT's aan de gang in Europa en de VS (ClinicalTrials.gov ID's NCT01732250, NCT0159797, NCT03159078)). In deze trials wordt een vaste combinatie (polymyxines + carbapenem) vergeleken met een vaste vorm van monotherapie (alleen polymyxines).

Moleculaire diversiteit en complexiteit in lokale CRGNB en de implicaties bij de selectie van antibioticacombinaties Hoewel de bovengenoemde overzeese onderzoeken zullen proberen de dubbelzinnigheid rond het gebruik van polymyxinecombinaties aan te pakken door een vaste combinatie (colistine + meropenem) te vergelijken met een enkele monotherapie, zijn de bevindingen van de proeven zullen waarschijnlijk niet generaliseerbaar zijn naar of toepasbaar zijn in veel geografische gebieden in Azië, met name onze lokale setting, vanwege de diversiteit en complexiteit in de moleculaire mechanismen van resistentie in onze lokale CRGNB-stammen. Daarom zullen aanvullende klinische proeven nodig zijn om de synergie tussen polymyxinen en andere middelen voor specifieke type pathogenen te beoordelen. Een dergelijke aanpak voor het bepalen van effectieve antibioticacombinaties zal te tijdrovend en zeker niet kosteneffectief zijn.

In tegenstelling tot landen in de Verenigde Staten en Europa, waar een overheersende K. pneumoniae klonaal (ST-258) en resistentietype (KPC) wordt waargenomen, is er een grotere diversiteit in Singapore. Dit bemoeilijkt managementstrategieën enorm, inclusief de selectie van effectieve combinaties voor klinisch gebruik.

Onze lokale CRE wordt geassocieerd met een verscheidenheid aan weerstandsmechanismen (bijv. productie van verschillende carbapenemasen in IMP's, KPC's, NDM's, OXA-48, OXA-181, OXA-232, en dubbele carbapenemasenproductie met/zonder porin-downregulering). De lokale K. pneumoniae bleek van zeer gevarieerde sequentietypes (ST's) te zijn (ST 11, 14, 15, 17, 29, 42, 48, 147, 163, 231, 237, 273, 437, 568, 841 en 885 ). Bovendien hebben de onderzoekers ook de aanwezigheid van mcr-1 nieuw plasmide gedetecteerd dat resistentie verleent tegen de polymyxines in onze CRE-isolaten die KPC- of NDM-producenten zijn in SGH. Voor CR A. baumannii werden drie klonen (respectievelijk IC I, IC II en IC2 II) van de drie uitbraken in 1996, 2001 en 2006 waargenomen. Hoewel deze klonen carbapenemase-producerende genen bevatten - respectievelijk blaOXA-64, blaOXA-66 en blaOXA-51-achtig, zijn ook blaIMP-4, ISBa1-blaOXA-23-achtig en blaOXA-58-achtig beschreven. Voor CR P. aeruginosa behoorden onze lokale isolaten niet tot grote internationale klonale complexen zoals ST111 en ST235. Hoewel de productie van carbapenemase in CR P. aeruginosa minder vaak voorkomt, zijn blaIMP en blaVIM beschreven. Niet-carbapenemase-gemedieerde mechanismen (veb-1-gen +/- effluxpompen +/- porineverliezen) waren verantwoordelijk voor carbapenemresistentie in lokale P. aeruginosa-stammen.

De heterogene resistentiemechanismen, in combinatie met het samenspel van meerdere resistentiemechanismen in lokale CRGNB, hebben invloed op beslissingen over therapiekeuze en vormen een enorme uitdaging voor clinici ter plaatse. De aanwezigheid van porinemutaties en variërende niveaus van porine-expressie bemoeilijken de reacties van de ziekteverwekker op antibiotische therapie, inclusief combinatietherapie, verder. Een van de veronderstelde synergiemechanismen is bijvoorbeeld dat membraanpermeabilisatie gemedieerd door polymyxinen de toegang van carbapenems tot hun doelplaatsen kan verbeteren, waardoor de kans op hydrolyse van carbapenem door carbapenemasen wordt verkleind. Deze synergetische activiteit kan verminderd zijn in aanwezigheid van verminderde porine-gerelateerde permeabiliteit, en het is aangetoond dat combinaties van colistine-doripenem/ertapenem niet synergetisch en niet bacteriedodend waren tegen isolaten met een lage porine-expressie. Lokaal hebben de onderzoekers ook eerder aangetoond dat, vanwege de variabiliteit van resistentiemechanismen en de wisselwerking tussen meerdere mechanismen, de soorten effectieve antimicrobiële combinaties bacteriestamspecifiek zijn. Gezien de grote verscheidenheid en permutaties van resistentiemechanismen, zijn effectieve antimicrobiële combinaties zeer gevarieerd, en daarom zijn stamspecifieke tests vereist om de selectie van stamspecifieke combinaties in onze lokale setting te begeleiden.

Oplossen van het gezondheidsprobleem - Stamspecifieke combinatietherapie als precisietherapie tegen CRGNB Gezien het hierboven beschreven probleem, zal de toepassing van "precisiegeneeskunde" door middel van geïndividualiseerde antimicrobiële chemotherapie de kern vormen in onze strijd tegen CRGNB-infecties. Stamspecifieke antibioticacombinatietesten moeten in het bijzonder worden uitgevoerd om de selectie van geneesmiddelen voor gecombineerde therapie te begeleiden voor de volgende doeleinden: antagonistische antibioticacombinaties uitsluiten en de juiste en effectieve antibioticacombinatie vaststellen die synergetisch en bacteriedodend is voor een specifieke CRGNB. Momenteel wordt de therapeutische selectie voor CRGNB in ​​een routinematige ziekenhuisomgeving geleid door in vitro gevoeligheidstesten (bijv. schijfdiffusie, Vitek 2), en in het beste geval gekoppeld aan de bepaling van MIC's (waarbij mogelijk een extra dag nodig is voordat de resultaten beschikbaar zijn). Momenteel is dit standaardzorg of best beschikbare therapie. Dergelijke traditionele gevoeligheidsresultaten voor één enkel antibioticum hebben echter een beperkt nut bij het begeleiden van de selectie van combinatietherapie tegen CRGNB, aangezien MIC's alleen niet bruikbaar zijn bij het voorspellen van synergistisch/bactericide effect en als leidraad voor de selectie van combinatietherapie met antibiotica, die vereist is in CRGNB-infecties waarbij bijna alle afzonderlijke antibiotica niet werken.

In het licht van de klinische behoefte in onze lokale setting, werd een prospectieve in-vitro-antibioticacombinatietest (iACT) ontwikkeld met een snelle doorlooptijd van minder dan 24 uur (om een ​​antibioticacombinatie te kennen die op zijn minst remmend is). artsen begeleiden bij het behandelen van patiënten met CRGNB/XDRGNB-infecties. De iACT en zijn workflow zijn ontwikkeld op dringend verzoek van onze artsen voor infectieziekten (ID), na uitgebreid onderzoek naar het gebruik van iACT voor de behandeling van patiënten met CRGNB/XDRGNB-infecties. Antibioticacombinaties, waarvan is aangetoond dat ze minimaal remmend werken op de groei van ziekteverwekkers, worden binnen 18-24 uur aan de aanvragende ID-arts kenbaar gemaakt. Na nog eens 20 uur wordt de bacteriedodende antibioticacombinatie bevestigd door de ID-arts. Het doel van de iACT is om artsen te begeleiden bij de keuze van een geïndividualiseerde en rationeel geoptimaliseerde combinatietherapie, rekening houdend met de in vitro combinatietestresultaten van elke stam en de klinische en farmacokinetische (PK) parameters van de patiënt. Tot op heden zijn de rol en haalbaarheid van de iACT, evenals het klinische nut van de service, gepubliceerd in een aantal retrospectieve studies. iACT is echter niet officieel geaccepteerd voor gebruik in de dagelijkse praktijk in SGH, of waar dan ook ter wereld. SGH Translational Medicine Office heeft aanbevolen dat sterk bewijs met gegevens van hoge kwaliteit van prospectieve, gerandomiseerde controleonderzoeken nodig is om de huidige praktijk te veranderen.

Om het klinische nut van iACT-geleide therapie volledig te evalueren, stellen de onderzoekers voor om een ​​RCT uit te voeren waarin de therapiestrategie met iACT wordt vergeleken om de selectie van antibioticacombinaties te begeleiden met de huidige standaardtherapie. De iACT RCT zal de beperkingen overwinnen die inherent zijn aan retrospectieve onderzoeken en bovengenoemde klinische onderzoeken (ClinicalTrials.gov ID's NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078) uitgevoerd in het buitenland.

Ten eerste zal het RCT-ontwerp confounding en toewijzingsbias tussen behandelingsarmen minimaliseren. Ten tweede zal het gebruik van ons nieuwe iACT-platform de stamspecifieke selectie van antibioticacombinaties tegen elke CRGNB-stam tijdig mogelijk maken, in tegenstelling tot het gebruik van slechts een enkele vaste combinatie in deze onderzoeken (ClinicalTrials.gov). ID's NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). Ten derde, door gedetailleerd onderzoek van de aanwezigheid van verschillende carbapenemasen, effluxpompen en detectie van porineverlies, zullen de onderzoekers een gedetailleerde beschrijving hebben van de moleculaire mechanismen die carbapenemresistentie mediëren. Een dergelijke beschrijving van de moleculaire mechanismen zal documenteren dat onze voorgestelde begeleide therapiestrategie geschikt is voor meer dan één type CRGNB-infecties met verschillende resistentiemechanismen, en in staat is om lokale en globale moleculaire epidemiologie van CRGNB-infecties te bestrijden, waardoor de externe validiteit en toepasbaarheid worden versterkt. van deze nieuwe therapiestrategie.

Nieuwe kennis ontwikkelen met wetenschappelijke en klinische toepassingen Momenteel worden CRGNB door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) vermeld als de meest kritieke ziekteverwekkers, waarvoor dringend nieuwe en effectieve behandelingsstrategieën tegen CRGNB nodig zijn. Eenmaal voltooid, zou onze studie de eerste gerandomiseerde gecontroleerde studie zijn die het nut onderzoekt van stamspecifieke antibioticacombinatietesten bij de behandeling van CRGNB-infecties. Als onze hypothese wordt bewezen, kan deze begeleide therapiestrategie de huidige praktijkparadigma's in de behandeling van CRGNB zowel lokaal als internationaal veranderen en een nieuwe oplossing bieden voor het beheer van CRGNB-infecties. Gezien de heterogeniteit van patiënten met CRGNB-infecties, gaat onze voorgestelde RCT ondubbelzinnig in op de uitdagingen bij de behandeling van CRGNB-infectie op manieren die anders niet mogelijk zijn (bijv. ClinicalTrials.gov ID's NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). Door de moleculaire epidemiologie van CRGNB-infecties in onze studie te beschrijven, zullen de onderzoekers nieuw inzicht verschaffen in de ingewikkelde resistentiemechanismen die veel voorkomen in onze lokale CRGNB-stammen. De onderzoekers verwachten dat de bevindingen van deze studie verder onderzoek zullen stimuleren, met name translationeel onderzoek, om de kennis verder te verrijken en het beheer van CRGNB-infecties te verbeteren.