Evaluación de una nueva estrategia de tratamiento individualizado para las infecciones por bacterias gramnegativas resistentes a los carbapenémicos

El problema de salud: la resistencia a los antimicrobianos (AMR) en GNB y la escasez de opciones terapéuticas AMR, particularmente en las infecciones por GNB (p. Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae y Acinetobacter baumannii), significa resistencia a múltiples o incluso a todas las clases de antibióticos disponibles. La creciente incidencia de CRGNB y XDRGNB es un desafío urgente de atención médica mundial en la actualidad. Estos patógenos están clasificados como patógenos de "prioridad 1" (más críticos) por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Hsu et al de Singapur publicaron recientemente sobre la prevalencia estimada de Enterobacteriaceae resistentes a carbapenem (CRE) y A. baumannii resistente a carbapenem (CRA).

Los antibióticos son la "base" de la medicina moderna, sin los cuales los procedimientos médicos clave, incluidas la cirugía y la quimioterapia para el cáncer, se vuelven demasiado peligrosos para realizar. Con el advenimiento de CGNNB, las estrategias de tratamiento antibiótico efectivas ahora son limitadas. Actualmente, aproximadamente 700.000 personas mueren cada año por infecciones resistentes en el mundo. Se estima que para 2050, 10 millones de vidas (1 de cada 3 personas) por año y una producción económica acumulada de USD $100 billones están en riesgo debido a infecciones resistentes a los medicamentos, si las tasas de resistencia continúan aumentando sin cesar. Patel y colaboradores observaron tasas de mortalidad del 40-50% en pacientes con infecciones del torrente sanguíneo causadas por CR Klebsiella pneumoniae. La mayoría de las infecciones por CRE y la transmisión de CRE están predominantemente relacionadas con la exposición a la atención médica.

Terapia combinada: una opción terapéutica fundamental actual contra la CRGNB Dado el panorama actual de resistencia, junto con una línea cada vez menor de medicamentos para tratar estas infecciones, los médicos en Singapur ahora enfrentan una grave falta de terapias antimicrobianas efectivas para tratar las infecciones causadas por la CRGNB. Si bien la polimixina B, un antiguo antibiótico previamente abandonado debido a una supuesta alta tasa de toxicidad, ha resucitado para este tipo de infecciones, la presencia de heterorresistencia a la polimixina B limita su utilidad como monoterapia en infecciones graves o profundas. Actualmente, la terapia de combinación de antibióticos ha sido adoptada por la mayoría de los médicos de enfermedades infecciosas (ID) a nivel local, como el tratamiento principal contra las infecciones por CRGNB, debido a los beneficios teóricos que confiere la terapia de combinación de antibióticos (p. sinergismo, prevención del desarrollo de resistencia). Además, cada vez hay más evidencia clínica que sugiere que la terapia de combinación de antibióticos puede mejorar el pronóstico.

Desafortunadamente, hasta la fecha, la reducción de la mortalidad asociada con la terapia de combinación de antibióticos en el tratamiento de las infecciones por CRGNB no se ha observado de manera uniforme en todos los estudios. Por ejemplo, en una comparación prospectiva de 55 pacientes tratados por infecciones XDR A. baumannii, los autores encontraron que la combinación de colistina + tigeciclina resultó en una mayor mortalidad que la colistina + un carbapenem cuando la concentración inhibitoria mínima (MIC) de tigeciclina del patógeno causante fue >2 mg/L (HR = 6,93, IC 95% 1,61-29,78; P= 0,009), lo que sugiere que se necesita precaución al desarrollar regímenes de combinación de polimixina.

En nuestro estudio retrospectivo local, los investigadores demostraron que, en comparación con la monoterapia con polimixinas o la terapia de combinación de antibióticos no guiada, la selección guiada de combinaciones de antibióticos racionalmente optimizadas se asoció con tasas significativamente más bajas (en 8 veces) de mortalidad relacionada con la infección en pacientes con Infecciones XDRGNB. En la mayoría de los estudios previos de terapia de combinación en el entorno clínico, los estudios suelen estar limitados por tamaños de muestra pequeños y naturaleza retrospectiva. Para abordar la ambigüedad que rodea el uso de combinaciones de polimixina, actualmente se están realizando tres grandes ECA prospectivos en Europa y EE. UU. (ClinicalTrials.gov ID NCT01732250, NCT0159797, NCT03159078)). En estos ensayos, se comparará una combinación fija (polimixinas + carbapenem) con un tipo fijo de monoterapia (polimixinas solas).

Diversidad y complejidad molecular en la CRGNB local y las implicaciones en la selección de combinaciones de antibióticos Aunque los ensayos en el extranjero antes mencionados intentarán abordar la ambigüedad que rodea el uso de combinaciones de polimixina al comparar una combinación fija (colistina + meropenem) con una sola monoterapia, los hallazgos de la Es probable que los ensayos no sean generalizables o aplicables en muchas áreas geográficas de Asia, especialmente en nuestro entorno local, debido a la diversidad y complejidad de los mecanismos moleculares de resistencia en nuestras cepas CRGNB locales. Por lo tanto, se necesitarán ensayos clínicos adicionales para evaluar la sinergia entre las polimixinas y otros agentes para patógenos de tipo específico. Tal enfoque para determinar combinaciones efectivas de antibióticos requerirá demasiado tiempo y ciertamente no será rentable.

A diferencia de los países de Estados Unidos y Europa, donde se observa un predominio del tipo clonal (ST-258) y de resistencia (KPC) de K. pneumoniae, en Singapur existe una mayor diversidad. Esto complica enormemente las estrategias de manejo, incluida la selección de combinaciones efectivas para uso clínico.

Nuestro CRE local está asociado con una variedad de mecanismos de resistencia (p. producción de varias carbapenemasas en IMP, KPC, NDM, OXA-48, OXA-181, OXA-232 y producción de carbapenemasas duales con/sin regulación por reducción de poros). El K. pneumoniae local parecía tener tipos de secuencia (ST) muy variados (ST 11, 14, 15, 17, 29, 42, 48, 147, 163, 231, 237, 273, 437, 568, 841 y 885 ). Además, los investigadores también han detectado la presencia del nuevo plásmido mcr-1 que confiere resistencia a las polimixinas en nuestros aislados de CRE que son productores de KPC o NDM en SGH. Para CR A. baumannii, se observaron tres clones (IC I, IC II e IC2 II, respectivamente) de los tres brotes de 1996, 2001 y 2006. Aunque estos clones albergaban genes productores de carbapenemasas - blaOXA-64, blaOXA-66 y blaOXA-51-like, respectivamente, también se han descrito blaIMP-4, ISAba1-blaOXA-23-like y blaOXA-58-like. Para CR P. aeruginosa, nuestros aislamientos locales no pertenecían a ningún complejo clonal internacional importante como ST111 y ST235. Si bien la producción de carbapenemasas en CR P. aeruginosa es menos común, se han descrito blaIMP y blaVIM. Los mecanismos no mediados por carbapenemasas (gen veb-1 +/- bombas de expulsión +/- pérdidas de porina) explicaron la resistencia a los carbapenemes en las cepas locales de P. aeruginosa.

Los mecanismos heterogéneos de resistencia, junto con la interacción de múltiples mecanismos de resistencia en el CRGNB local, impactan en las decisiones de selección de terapia y presentan un gran desafío para los médicos a nivel local. La presencia de mutaciones de porina y niveles variables de expresión de porina complica aún más las respuestas del patógeno a la terapia con antibióticos, incluida la terapia combinada. Por ejemplo, uno de los mecanismos de sinergia postulados es que la permeabilización de la membrana mediada por polimixinas puede mejorar el acceso de los carbapenémicos a sus sitios objetivo, reduciendo así las posibilidades de hidrólisis de carbapenémicos por carbapenemasas. Esta actividad sinérgica puede verse disminuida en presencia de una disminución de la permeabilidad relacionada con las porinas, y se demuestra que las combinaciones de colistina-doripenem/ertapenem no fueron sinérgicas ni bactericidas frente a aislados con baja expresión de porinas. A nivel local, los investigadores también han demostrado previamente que, debido a la variabilidad de los mecanismos de resistencia y la interacción entre múltiples mecanismos, los tipos de combinación antimicrobiana eficaz son específicos de la cepa bacteriana. Dada la amplia variedad y permutaciones de los mecanismos de resistencia, las combinaciones antimicrobianas efectivas son muy variadas y, por lo tanto, se requieren pruebas específicas de cepa para guiar la selección de combinaciones específicas de cepa en nuestro entorno local.

Resolviendo el problema de salud - Terapia combinada cepa-específica como terapia de precisión contra CRGNB En vista del problema descrito anteriormente, la aplicación de "medicina de precisión" a través de quimioterapia antimicrobiana individualizada será el quid de nuestra lucha contra las infecciones de CRGNB. Las pruebas de combinación de antibióticos específicos de cepa, en particular, deben realizarse para guiar la selección de medicamentos para la terapia combinada con los siguientes propósitos: Descartar combinaciones de antibióticos antagónicos y determinar la combinación de antibióticos correcta y efectiva que sea sinérgica y bactericida para un CRGNB específico. Actualmente, en un entorno hospitalario de rutina, la selección terapéutica para CGNRB se guía por pruebas de susceptibilidad in vitro (p. difusión en disco, Vitek 2), y en el mejor de los casos junto con la determinación de CIM (que puede requerir un día adicional para que los resultados estén disponibles). Actualmente, esto constituye la atención estándar o la mejor terapia disponible. Sin embargo, estos resultados tradicionales de susceptibilidad a un solo antibiótico tienen una utilidad limitada para guiar la selección de la terapia de combinación contra CRGNB, ya que las CIM por sí solas no son útiles en la predicción del efecto sinérgico/bactericida y guían la selección de la terapia de combinación de antibióticos, que se requiere en Infecciones por CRGNB en las que casi todos los antibióticos individuales son ineficaces.

A la luz de la necesidad clínica en nuestro entorno local, se desarrolló una prueba prospectiva de combinación de antibióticos in vitro (iACT), con un tiempo de respuesta rápido de menos de 24 horas (para conocer una combinación de antibióticos que es al menos inhibidora), para guiar a los médicos en el manejo de pacientes con infecciones por CRGNB/XDRGNB. El iACT y su flujo de trabajo se desarrollaron a pedido urgente de nuestros médicos de enfermedades infecciosas (ID), luego de una extensa investigación sobre el uso de iACT para el manejo de pacientes con infecciones por CRGNB/XDRGNB. Las combinaciones de antibióticos, que demuestren ser al menos inhibitorias contra el crecimiento de patógenos, se comunicarán al médico ID solicitante dentro de las 18 a 24 horas. Después de 20 horas adicionales, la combinación de antibióticos bactericidas se confirmará con el médico ID. El objetivo del iACT es guiar a los médicos en la selección de una terapia de combinación individualizada y racionalmente optimizada, teniendo en cuenta los resultados de las pruebas de combinación in vitro de cada cepa y los parámetros clínicos y farmacocinéticos (PK) del paciente. Hasta la fecha, el papel y la viabilidad del iACT, así como la utilidad clínica del servicio, se han publicado en una serie de estudios retrospectivos. Sin embargo, iACT no se acepta oficialmente para su uso en la práctica habitual en SGH, ni en ningún otro lugar del mundo. La Oficina de Medicina Traslacional de SGH ha recomendado que se necesita evidencia sólida con datos de alta calidad de ensayos controlados aleatorios prospectivos para cambiar la práctica actual.

Para evaluar completamente la utilidad clínica de la terapia guiada por iACT, los investigadores proponen realizar un ECA que compare la estrategia de terapia que incorpora iACT para guiar la selección de combinaciones de antibióticos con la terapia estándar actual. El iACT RCT superará las limitaciones inherentes a los estudios retrospectivos y los ensayos clínicos mencionados anteriormente (ClinicalTrials.gov ID NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078) realizadas en el extranjero.

En primer lugar, el diseño del ECA minimizará la confusión y el sesgo de asignación entre los brazos de tratamiento. En segundo lugar, el uso de nuestra novedosa plataforma iACT permitirá la selección específica de la cepa de combinaciones de antibióticos contra cada cepa CRGNB de manera oportuna, en lugar de usar solo una única combinación fija en estos ensayos (ClinicalTrials.gov ID NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). En tercer lugar, mediante un estudio detallado de la presencia de varias carbapenemasas, bombas de expulsión y detección de pérdida de porina, los investigadores tendrán una descripción detallada de los mecanismos moleculares que intervienen en la resistencia a los carbapenémicos. Tal descripción de los mecanismos moleculares documentará que nuestra estrategia de terapia guiada propuesta es adecuada para más de un tipo de infecciones por CRGNB con una variedad de mecanismos de resistencia, y capaz de combatir la epidemiología molecular local y global de las infecciones por CRGNB, fortaleciendo la validez externa y la aplicabilidad. de esta novedosa estrategia terapéutica.

Desarrollo de nuevos conocimientos con aplicaciones científicas y clínicas En la actualidad, la Organización Mundial de la Salud (OMS) cataloga a los CRGNB como los patógenos más críticos, por lo que se necesitan con urgencia estrategias de tratamiento nuevas y eficaces contra los CRGNB. Una vez completado, nuestro estudio representaría el primer ensayo controlado aleatorizado que examina la utilidad de las pruebas de combinación de antibióticos específicos de cepa en el tratamiento de infecciones por CRGNB. Si se prueba nuestra hipótesis, esta estrategia de terapia guiada puede cambiar los paradigmas de la práctica actual en el tratamiento de CRGNB tanto a nivel local como internacional, y brindar una solución novedosa para el manejo de las infecciones por CRGNB. Dada la heterogeneidad de los pacientes con infecciones por CRGNB, nuestro ECA propuesto aborda de manera inequívoca los desafíos en el tratamiento de la infección por CRGNB de maneras que de otro modo no serían posibles (p. ClinicalTrials.gov ID NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). A través de la descripción de la epidemiología molecular de las infecciones por CRGNB en nuestro estudio, los investigadores proporcionarán nuevos conocimientos sobre los complicados mecanismos de resistencia comunes en nuestras cepas locales de CRGNB. Los investigadores anticipan que los hallazgos de este estudio impulsarán más investigaciones, particularmente investigaciones traslacionales, para enriquecer aún más el conocimiento y mejorar el manejo de las infecciones por CRGNB.