Évaluation d'une nouvelle stratégie de traitement individualisé pour les infections à bactéries Gram négatives résistantes aux carbapénèmes

Le problème de santé - La résistance aux antimicrobiens (RAM) dans le GNB et le manque d'options thérapeutiques La RAM, en particulier dans les infections du GNB (par ex. Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae et Acinetobacter baumannii), signifie résistance à plusieurs ou même à toutes les classes d'antibiotiques disponibles. L'incidence croissante du CRGNB et du XDRGNB est aujourd'hui un défi mondial urgent en matière de soins de santé. Ces agents pathogènes sont classés comme agents pathogènes de "priorité 1" (les plus critiques) par l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Hsu et al de Singapour ont publié récemment sur la prévalence estimée des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (CRE) et des A. baumannii résistants aux carbapénèmes (CRA).

Les antibiotiques sont le "fondement" de la médecine moderne, sans lesquels les principales procédures médicales, y compris la chirurgie et la chimiothérapie du cancer, sont rendues trop dangereuses à réaliser. Avec l'avènement du CRGNB, les stratégies de traitement antibiotique efficaces sont désormais limitées. Actuellement, environ 700 000 personnes meurent chaque année d'infections résistantes dans le monde. On estime que d'ici 2050, 10 millions de vies (1 personne sur 3) par an et une production économique cumulée de 100 000 milliards de dollars américains sont menacées en raison d'infections résistantes aux médicaments, si les taux de résistance continuent d'augmenter sans relâche. Patel et ses collaborateurs ont observé des taux de mortalité de 40 à 50 % chez les patients atteints d'infections du sang causées par CR Klebsiella pneumoniae. La plupart des infections à CRE et la transmission de CRE sont principalement liées à l'exposition aux soins de santé.

Thérapie combinée - une option thérapeutique de base actuelle contre le CRGNB Compte tenu du paysage de résistance actuel, associé à une diminution continue du pipeline de médicaments pour traiter ces infections, les médecins de Singapour sont désormais confrontés à un grave manque de thérapies antimicrobiennes efficaces pour traiter les infections causées par le CRGNB. Alors que la polymyxine B, un ancien antibiotique précédemment abandonné en raison d'un taux prétendument élevé de toxicités, a été ressuscitée pour de telles infections, la présence d'hétérorésistance à la polymyxine B limite son utilité en tant que monothérapie dans les infections graves ou profondes. Actuellement, la thérapie combinée d'antibiotiques a été adoptée par la plupart des médecins spécialistes des maladies infectieuses (DI) localement, comme traitement de base contre les infections au CRGNB, en raison des avantages théoriques conférés par la thérapie combinée d'antibiotiques (par ex. synergie, prévention du développement de résistance). De plus, il existe de plus en plus de preuves cliniques suggérant que la polythérapie antibiotique peut améliorer le pronostic.

Malheureusement, à ce jour, la réduction de la mortalité associée à l'association d'antibiotiques dans le traitement des infections au CRGNB n'a pas été observée de manière cohérente dans toutes les études. Par exemple, dans une comparaison prospective de 55 patients traités pour des infections XDR A. baumannii, les auteurs ont constaté que l'association colistine + tigécycline entraînait une mortalité plus élevée que la colistine + un carbapénème lorsque la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la tigécycline du pathogène en cause était > 2 mg/L (RR = 6,93, IC à 95 % 1,61-29,78 ; P = 0,009), ce qui suggère que la prudence est de mise lors du développement de schémas thérapeutiques combinés à la polymyxine.

Dans notre étude rétrospective locale, les chercheurs ont montré que, par rapport à la monothérapie aux polymyxines ou à la thérapie d'association d'antibiotiques non guidée, la sélection guidée d'une combinaison d'antibiotiques rationnellement optimisée était associée à des taux significativement plus faibles (de 8 fois) de mortalité liée à l'infection chez les patients atteints de Infections XDRGNB. Dans la plupart des études antérieures sur les thérapies combinées en milieu clinique, les études sont généralement limitées par la petite taille des échantillons et la nature rétrospective. Pour lever l'ambiguïté entourant l'utilisation de combinaisons de polymyxines, trois grands ECR prospectifs sont actuellement en cours en Europe et aux États-Unis (ClinicalTrials.gov ID NCT01732250, NCT0159797, NCT03159078)). Dans ces essais, une association fixe (polymyxines + carbapénèmes) sera comparée à une monothérapie de type fixe (polymyxines seules).

Diversité et complexité moléculaires dans le CRGNB local et les implications dans la sélection de la combinaison d'antibiotiques Bien que les essais à l'étranger susmentionnés tentent de lever l'ambiguïté entourant l'utilisation de combinaisons de polymyxine en comparant une combinaison fixe (colistine + méropénème) à une seule monothérapie, les résultats de l'étude les essais ne seront probablement pas généralisables ou applicables dans de nombreuses zones géographiques en Asie, en particulier dans notre environnement local, en raison de la diversité et de la complexité des mécanismes moléculaires de résistance dans nos souches CRGNB locales. Par conséquent, des essais cliniques supplémentaires seront nécessaires pour évaluer la synergie entre les polymyxines et d'autres agents pour des agents pathogènes de type spécifique. Une telle approche pour déterminer des combinaisons d'antibiotiques efficaces prendra trop de temps et ne sera certainement pas rentable.

Contrairement aux pays des États-Unis et d'Europe, où un clonal prédominant de K. pneumoniae (ST-258) et un type de résistance (KPC) sont observés, la diversité est plus grande à Singapour. Cela complique considérablement les stratégies de gestion, y compris la sélection de combinaisons efficaces pour une utilisation clinique.

Notre CRE local est associé à une variété de mécanismes de résistance (par ex. production de diverses carbapénémases dans les IMP, KPC, NDM, OXA-48, OXA-181, OXA-232 et production de carbapénémases doubles avec/sans régulation des porines). Les K. pneumoniae locaux semblaient être de types de séquences (ST) très variés (ST 11, 14, 15, 17, 29, 42, 48, 147, 163, 231, 237, 273, 437, 568, 841 et 885 ). De plus, les chercheurs ont également détecté la présence du nouveau plasmide mcr-1 qui confère une résistance aux polymyxines dans nos isolats CRE qui sont des producteurs de KPC ou de NDM dans SGH. Pour CR A. baumannii, trois clones (IC I, IC II et IC2 II, respectivement) des trois foyers de 1996, 2001 et 2006 ont été observés. Alors que ces clones abritaient des gènes producteurs de carbapénémase - blaOXA-64, blaOXA-66 et blaOXA-51-like, respectivement, blaIMP-4, ISAba1-blaOXA-23-like et blaOXA-58-like ont également été décrits. Pour CR P. aeruginosa, nos isolats locaux n'appartenaient à aucun complexe clonal international majeur tel que ST111 et ST235. Alors que la production de carbapénèmase dans CR P. aeruginosa est moins courante, blaIMP et blaVIM ont été décrits. Des mécanismes non médiés par la carbapénémase (gène veb-1 +/- pompes d'efflux +/- pertes de porines) expliquaient la résistance aux carbapénèmes chez les souches locales de P. aeruginosa.

Les mécanismes hétérogènes de résistance, associés à l'interaction de multiples mécanismes de résistance dans le CRGNB local, ont un impact sur les décisions de sélection de thérapie et présentent un énorme défi pour les cliniciens locaux. La présence de mutations de la porine et de niveaux variables d'expression de la porine complique davantage les réponses de l'agent pathogène à l'antibiothérapie, y compris la polythérapie. Par exemple, l'un des mécanismes de synergie postulés est que la perméabilisation de la membrane médiée par les polymyxines peut améliorer l'accès des carbapénèmes à leurs sites cibles, réduisant ainsi les risques d'hydrolyse des carbapénèmes par les carbapénémases. Cette activité synergique peut être diminuée en présence d'une diminution de la perméabilité liée à la porine, et il est démontré que les combinaisons de colistine-doripénème/ertapénème n'étaient pas synergiques et non bactéricides contre les isolats à faible expression de la porine. Localement, les chercheurs ont également montré précédemment qu'en raison de la variabilité des mécanismes de résistance et de l'interaction entre plusieurs mécanismes, les types de combinaisons antimicrobiennes efficaces sont spécifiques à la souche bactérienne. Compte tenu de la grande variété et des permutations des mécanismes de résistance, les combinaisons antimicrobiennes efficaces sont très variées et, par conséquent, des tests spécifiques à la souche sont nécessaires pour guider la sélection des combinaisons spécifiques à la souche dans notre environnement local.

Résoudre le problème de santé - Thérapie combinée spécifique à la souche comme thérapie de précision contre le CRGNB Compte tenu du problème décrit ci-dessus, l'application de la "médecine de précision" par le biais d'une chimiothérapie antimicrobienne individualisée sera au cœur de notre combat contre les infections au CRGNB. Des tests de combinaison d'antibiotiques spécifiques à la souche, en particulier, doivent être effectués pour guider la sélection des médicaments pour la thérapie combinée dans les buts suivants : Éliminer les combinaisons d'antibiotiques antagonistes et déterminer la combinaison d'antibiotiques appropriée et efficace qui est synergique et bactéricide pour un CRGNB spécifique. Actuellement, dans un cadre hospitalier de routine, la sélection thérapeutique du CRGNB est guidée par des tests de sensibilité in vitro (par ex. diffusion sur disque, Vitek 2), et au mieux couplée à la détermination des CMI (qui peut nécessiter un jour supplémentaire pour que les résultats soient disponibles). Actuellement, cela constitue les soins standard ou la meilleure thérapie disponible. Cependant, ces résultats traditionnels de sensibilité à un seul antibiotique ont une utilité limitée pour guider la sélection d'une thérapie combinée contre le CRGNB, car les CMI seuls ne sont pas utiles dans la prédiction de l'effet synergique/bactéricide et guident la sélection d'une thérapie combinée d'antibiotiques, qui est nécessaire dans Infections CRGNB où presque tous les antibiotiques simples sont inefficaces.

À la lumière du besoin clinique dans notre contexte local, un test prospectif in vitro de combinaison d'antibiotiques (iACT), avec un délai d'exécution rapide de moins de 24 heures (pour connaître une combinaison d'antibiotiques au moins inhibitrice), a été développé pour guider les médecins dans la prise en charge des patients atteints d'infections au CRGNB/XDRGNB. L'iACT et son flux de travail ont été développés à la demande urgente de nos médecins spécialistes des maladies infectieuses (ID), après des recherches approfondies sur l'utilisation de l'iACT pour la prise en charge des patients atteints d'infections CRGNB/XDRGNB. Les combinaisons d'antibiotiques, qui se sont avérées au moins inhibantes contre la croissance de l'agent pathogène, seront portées à la connaissance du médecin ID demandeur dans les 18 à 24 heures. Après 20 heures supplémentaires, la combinaison d'antibiotiques bactéricides sera confirmée avec le médecin ID. L'objectif de l'iACT est de guider les médecins dans le choix d'une thérapie combinée individualisée et rationnellement optimisée, en tenant compte des résultats des tests combinés in vitro de chaque souche et des paramètres cliniques et pharmacocinétiques (PK) du patient. À ce jour, le rôle et la faisabilité de l'iACT, ainsi que l'utilité clinique du service, ont été publiés dans un certain nombre d'études rétrospectives. Cependant, iACT n'est pas officiellement accepté pour être utilisé dans la pratique de routine à SGH, ou ailleurs dans le monde. Le SGH Translational Medicine Office a recommandé que des preuves solides avec des données de haute qualité provenant d'essais contrôlés randomisés prospectifs soient nécessaires pour changer la pratique actuelle.

Pour évaluer pleinement l'utilité clinique de la thérapie guidée iACT, les enquêteurs proposent de mener un ECR comparant la stratégie thérapeutique incorporant iACT pour guider la sélection des combinaisons d'antibiotiques avec la thérapie standard actuelle. L'iACT RCT surmontera les limites inhérentes aux études rétrospectives et aux essais cliniques mentionnés ci-dessus (ClinicalTrials.gov ID NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078) menées à l'étranger.

Premièrement, la conception de l'ECR minimisera les facteurs de confusion et les biais d'attribution entre les bras de traitement. Deuxièmement, l'utilisation de notre nouvelle plateforme iACT permettra la sélection spécifique à la souche de combinaisons d'antibiotiques contre chaque souche de CRGNB en temps opportun, au lieu d'utiliser une seule combinaison fixe dans ces essais (ClinicalTrials.gov ID NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). Troisièmement, grâce à un bilan détaillé de la présence de diverses carbapénémases, pompes à efflux et détection de la perte de porines, les enquêteurs auront une description détaillée des mécanismes moléculaires médiant la résistance aux carbapénèmes. Une telle description des mécanismes moléculaires documentera que notre stratégie de thérapie guidée proposée convient à plus d'un type d'infections au CRGNB avec une variété de mécanismes de résistance, et capable de lutter contre l'épidémiologie moléculaire locale et globale des infections au CRGNB, renforçant la validité externe et l'applicabilité. de cette nouvelle stratégie thérapeutique.

Développer de nouvelles connaissances avec des applications scientifiques et cliniques Actuellement, le CRGNB est répertorié comme l'agent pathogène le plus critique par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), pour lequel de nouvelles stratégies de traitement efficaces contre le CRGNB sont nécessaires de toute urgence. Une fois terminée, notre étude représenterait le premier essai contrôlé randomisé qui examine l'utilité des tests de combinaison d'antibiotiques spécifiques à la souche dans le traitement des infections au CRGNB. Si notre hypothèse est prouvée, cette stratégie de thérapie guidée peut changer les paradigmes de pratique actuels dans le traitement du CRGNB à la fois localement et internationalement, et fournir une nouvelle solution à la gestion des infections au CRGNB. Compte tenu de l'hétérogénéité des patients atteints d'infections au CRGNB, notre proposition d'ECR aborde sans équivoque les défis du traitement de l'infection au CRGNB d'une manière autrement impossible (par ex. ClinicalTrials.gov ID NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). Grâce à la description de l'épidémiologie moléculaire des infections au CRGNB dans notre étude, les chercheurs fourniront un nouvel aperçu des mécanismes de résistance complexes communs à nos souches locales de CRGNB. Les chercheurs prévoient que les résultats de cette étude conduiront à d'autres recherches, en particulier la recherche translationnelle, pour enrichir davantage les connaissances et améliorer la gestion des infections au CRGNB.