Evaluering af en ny individualiseret behandlingsstrategi for carbapenem-resistente gramnegative bakterieinfektioner

Sundhedsproblemet - Antimikrobiel resistens (AMR) i GNB og mangel på terapeutiske muligheder AMR, især i GNB-infektioner (f.eks. Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae og Acinetobacter baumannii), betyder resistens over for flere eller endda alle tilgængelige antibiotikaklasser. Den voksende forekomst af CRGNB og XDRGNB er en presserende global sundhedsudfordring i dag. Disse patogener er klassificeret som "prioritet 1" (yderst kritiske) patogener af Verdenssundhedsorganisationen (WHO). Hsu et al fra Singapore har for nylig offentliggjort om den estimerede forekomst af carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE) og carbapenem-resistente A. baumannii (CRA).

Antibiotika er "fundamentet" for moderne medicin, uden hvilken vigtige medicinske procedurer, herunder kirurgi og kemoterapi for kræft, er gjort for farlige til at udføre. Med fremkomsten af ​​CRGNB er effektive antibiotikabehandlingsstrategier nu begrænset. I øjeblikket dør cirka 700.000 mennesker af resistente infektioner hvert år i verden. Det anslås, at i 2050 er 10 millioner liv (1 ud af 3 mennesker) om året og en samlet økonomisk produktion på 100 billioner USD i fare på grund af lægemiddelresistente infektioner, hvis resistensraterne fortsætter med at stige uformindsket. Patel og medarbejdere observerede dødelighedsrater på 40-50 % hos patienter med blodbaneinfektioner forårsaget af CR Klebsiella pneumoniae. De fleste CRE-infektioner og overførsel af CRE er overvejende forbundet med sundhedseksponering.

Kombinationsterapi - en aktuel grundpille terapeutisk mulighed mod CRGNB I betragtning af det nuværende resistenslandskab, kombineret med en fortsat svindende pipeline af lægemidler til behandling af disse infektioner, står læger i Singapore nu over for en alvorlig mangel på effektive antimikrobielle terapier til behandling af infektioner forårsaget af CRGNB. Mens polymyxin B, et gammelt antibiotikum, der tidligere er blevet forladt på grund af en angiveligt høj toksicitetsrate, er blevet genoplivet for sådanne infektioner, begrænser tilstedeværelsen af ​​polymyxin B heteroresistens dets anvendelighed som monoterapi ved alvorlige eller dybtliggende infektioner. I øjeblikket er antibiotikakombinationsterapi blevet vedtaget af de fleste infektionssygdomme (ID) læger lokalt, som den primære behandling mod CRGNB-infektioner, på grund af de teoretiske fordele, som antibiotikakombinationsterapi giver (f. synergisme, forebyggelse af udvikling af resistens). Derudover er der stigende klinisk evidens, der tyder på, at kombinationsbehandling med antibiotika kan forbedre prognosen.

Desværre til dato er dødelighedsreduktionen forbundet med antibiotikakombinationsterapi i behandlingen af ​​CRGNB-infektioner ikke blevet konsekvent observeret på tværs af alle undersøgelser. For eksempel fandt forfatterne i en prospektiv sammenligning af 55 patienter behandlet for XDR A. baumannii-infektioner, at kombinationen af ​​colistin + tigecyclin resulterede i højere dødelighed end colistin + en carbapenem, når tigecyclin minimum hæmmende koncentration (MIC) af det forårsagende patogen var >2 mg/L (HR = 6,93, 95% CI 1,61-29,78; P=0,009), hvilket tyder på, at forsigtighed er nødvendig, når man udvikler polymyxin-kombinationsregimer.

I vores lokale retrospektive undersøgelse har efterforskerne vist, at sammenlignet med polymyxin-monoterapi eller uvejledt antibiotikakombinationsterapi, var den guidede udvælgelse af en rationelt optimeret antibiotikakombination forbundet med signifikant lavere rater (med 8 gange) af infektionsrelateret dødelighed hos patienter med XDRGNB infektioner. I de fleste tidligere kombinationsterapistudier i kliniske omgivelser er undersøgelserne typisk begrænset af små stikprøvestørrelser og retrospektiv karakter. For at løse tvetydigheden omkring brugen af ​​polymyxin-kombinationer er tre store potentielle RCT'er i gang i Europa og USA (ClinicalTrials.gov ID'er NCT01732250, NCT0159797, NCT03159078)). I disse forsøg vil en fast kombination (polymyxiner + carbapenem) blive sammenlignet med en fast type monoterapi (polymyxiner alene).

Molekylær diversitet og kompleksitet i lokal CRGNB og implikationerne i antibiotikakombinationsvalg Selvom de førnævnte oversøiske forsøg vil forsøge at adressere tvetydigheden omkring brugen af ​​polymyxinkombinationer ved at sammenligne en fast kombination (colistin + meropenem) med en enkelt monoterapi, er resultaterne af forsøg vil sandsynligvis ikke være generaliserbare til eller anvendelige i mange geografiske områder i Asien, især vores lokale omgivelser, på grund af mangfoldigheden og kompleksiteten i de molekylære mekanismer for resistens i vores lokale CRGNB-stammer. Derfor vil der være behov for yderligere kliniske forsøg for at vurdere synergi mellem polymyxiner og andre midler for specifikke patogener. En sådan tilgang til at bestemme effektive antibiotikakombinationer vil være for tidskrævende og bestemt ikke omkostningseffektiv.

I modsætning til lande i USA og Europa, hvor en overvejende K. pneumoniae klonal (ST-258) og resistenstype (KPC) observeres, er der større diversitet i Singapore. Dette komplicerer i høj grad ledelsesstrategier, herunder udvælgelse af effektive kombinationer til klinisk brug.

Vores lokale CRE er forbundet med en række forskellige modstandsmekanismer (f.eks. forskellige carbapenemaser produktion i IMP'er, KPC'er, NDM'er, OXA-48, OXA-181, OXA-232 og dobbelt carbapenemases produktion med/uden porin down regulering). Den lokale K. pneumoniae syntes at være af meget varierede sekvenstyper (ST'er) (ST 11, 14, 15, 17, 29, 42, 48, 147, 163, 231, 237, 273, 437, 568, 851 og 8 ). Derudover har efterforskerne også påvist tilstedeværelsen af ​​mcr-1-nyt plasmid, der bibringer resistens over for polymyxinerne i vores CRE-isolater, der er KPC- eller NDM-producenter i SGH. For CR A. baumannii blev der observeret tre kloner (henholdsvis IC I, IC II og IC2 II) fra de tre udbrud i 1996, 2001 og 2006. Mens disse kloner husede carbapenemase-producerende gener - henholdsvis blaOXA-64, blaOXA-66 og blaOXA-51-lignende, er blaIMP-4, ISAba1-blaOXA-23-lignende og blaOXA-58-lignende også blevet beskrevet. For CR P. aeruginosa tilhørte vores lokale isolater ikke nogen større internationale klonale komplekser såsom ST111 og ST235. Mens carbapenemase-produktion i CR P. aeruginosa er mindre almindelig, er blaIMP og blaVIM blevet beskrevet. Ikke-carbapenemase-medierede mekanismer (veb-1-gen +/- effluxpumper +/- porintab) tegnede sig for carbapenemresistens i lokale P. aeruginosa-stammer.

De heterogene mekanismer for resistens, kombineret med samspillet mellem flere resistensmekanismer i lokal CRGNB, påvirker beslutninger om terapiudvælgelse og udgør en stor udfordring for klinikere lokalt. Tilstedeværelsen af ​​porinmutationer og varierende niveauer af porinekspression komplicerer yderligere patogenets reaktioner på antibiotikabehandling, herunder kombinationsterapi. For eksempel er en af ​​de postulerede synergimekanismer, at membranpermeabilisering medieret af polymyxiner kan øge adgangen af ​​carbapenemer til deres målsteder, og dermed reducere chancerne for carbapenemhydrolyse af carbapenemaser. Denne synergistiske aktivitet kan formindskes i nærvær af nedsat porin-relateret permeabilitet, og det er påvist, at kombinationer af colistin-doripenem/ertapenem ikke var synergistiske og ikke bakteriedræbende mod isolater med lav porinekspression. Lokalt har efterforskerne også tidligere vist, at på grund af variabiliteten af ​​resistensmekanismer og samspillet mellem flere mekanismer, er typerne af effektiv antimikrobiel kombination bakteriestammespecifikke. I betragtning af den brede variation og permutationer af resistensmekanismer er effektive antimikrobielle kombinationer meget varierede, og derfor er stammespecifik test påkrævet for at guide udvælgelsen af ​​stammespecifikke kombinationer i vores lokale omgivelser.

Løsning af sundhedsproblemet - Stammespecifik kombinationsbehandling som præcisionsterapi mod CRGNB I lyset af det ovenfor beskrevne problem vil anvendelsen af ​​"præcisionsmedicin" gennem individualiseret antimikrobiel kemoterapi være kernen i vores bekæmpelse af CRGNB-infektioner. Stammespecifik antibiotikakombinationstest bør især udføres for at vejlede udvælgelsen af ​​lægemidler til kombineret terapi til følgende formål: Udelukke antagonistiske antibiotikakombinationer og fastslå den rigtige og effektive antibiotikakombination, der er synergistisk og bakteriedræbende for en specifik CRGNB. I øjeblikket, i en rutinemæssig hospitalsindstilling, er den terapeutiske udvælgelse af CRGNB styret af in vitro følsomhedstest (f. diskdiffusion, Vitek 2), og i bedste fald kombineret med bestemmelse af MIC'er (der kan kræve en ekstra dag, før resultaterne er tilgængelige). I øjeblikket udgør dette standardbehandling eller bedst tilgængelige terapi. Sådanne traditionelle resultater af følsomhed over for enkelt antibiotika har imidlertid begrænset anvendelighed til at vejlede udvælgelsen af ​​kombinationsterapi mod CRGNB, da MIC'er alene ikke er nyttige i forudsigelsen af ​​synergistisk/baktericid effekt og vejleder udvælgelsen af ​​antibiotikakombinationsterapi, som er påkrævet i CRGNB-infektioner, hvor næsten alle enkelte antibiotika er ineffektive.

I lyset af det kliniske behov i vores lokale omgivelser, blev der udviklet en prospektiv in vitro antibiotikakombinationstest (iACT) med en hurtig behandlingstid på mindre end 24 timer (for at kende en antibiotikakombination, der i det mindste er hæmmende), for at vejlede læger i håndtering af patienter med CRGNB/XDRGNB-infektioner. iACT og dets arbejdsgang blev udviklet på akut anmodning fra vores infektionssygdomme (ID) læger efter omfattende forskning om brugen af ​​iACT til behandling af patienter med CRGNB/XDRGNB-infektioner. Antibiotikakombinationer, som er vist at være mindst hæmmende over for væksten af ​​patogen, vil blive gjort kendt for den anmodende ID-læge inden for 18-24 timer. Efter yderligere 20 timer vil kombinationen af ​​bakteriedræbende antibiotika blive bekræftet hos ID-lægen. Formålet med iACT er at vejlede læger i udvælgelsen af ​​en individualiseret og rationelt optimeret kombinationsbehandling under hensyntagen til in vitro kombinationstestresultaterne for hver stamme og patientens kliniske og farmakokinetiske (PK) parametre. Hidtil er rollen og gennemførligheden af ​​iACT, såvel som den kliniske nytte af tjenesten, blevet offentliggjort i en række retrospektive undersøgelser. IACT er dog ikke officielt accepteret til at blive brugt i rutinepraksis i SGH eller andre steder globalt. SGH Translational Medicine Office har anbefalet, at der er behov for stærk evidens med højkvalitetsdata fra prospektive, randomiserede kontrolforsøg for at ændre den nuværende praksis.

For fuldt ud at evaluere den kliniske nytte af iACT-guidet terapi, foreslår efterforskerne at udføre en RCT, der sammenligner terapistrategien, der inkorporerer iACT for at guide udvælgelsen af ​​antibiotikakombinationer med den nuværende standardterapi. iACT RCT vil overvinde de begrænsninger, der er iboende i retrospektive undersøgelser og ovennævnte kliniske forsøg (ClinicalTrials.gov ID'er NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078) udført i udlandet.

For det første vil RCT-designet minimere forvirring og allokeringsbias mellem behandlingsarme. For det andet vil brugen af ​​vores nye iACT-platform muliggøre den stammespecifikke udvælgelse af antibiotikakombinationer mod hver CRGNB-stamme rettidigt i modsætning til kun at bruge en enkelt fast kombination i disse forsøg (ClinicalTrials.gov ID'er NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). For det tredje, gennem detaljeret oparbejdning af tilstedeværelsen af ​​forskellige carbapenemaser, effluxpumper og porintabsdetektion, vil efterforskerne have en detaljeret beskrivelse af de molekylære mekanismer, der medierer carbapenemresistens. En sådan beskrivelse af de molekylære mekanismer vil dokumentere, at vores foreslåede guidede terapistrategi er egnet til mere end én type CRGNB-infektioner med forskellige resistensmekanismer og i stand til at bekæmpe lokal og global molekylær epidemiologi af CRGNB-infektioner, hvilket styrker den eksterne validitet og anvendelighed af denne nye terapistrategi.

Udvikling af ny viden med videnskabelige og kliniske anvendelser I øjeblikket er CRGNB opført som de yderst kritiske patogener af Verdenssundhedsorganisationen (WHO), for hvilke der er et presserende behov for nye og effektive behandlingsstrategier mod CRGNB. Når det er afsluttet, vil vores undersøgelse repræsentere det første randomiserede kontrollerede forsøg, der undersøger anvendeligheden af ​​stammespecifik antibiotikakombinationstest i behandlingen af ​​CRGNB-infektioner. Hvis vores hypotese er bevist, kan denne guidede terapistrategi ændre nuværende praksisparadigmer i behandlingen af ​​CRGNB både lokalt og internationalt og give en ny løsning til håndteringen af ​​CRGNB-infektioner. I betragtning af heterogeniteten af ​​patienter med CRGNB-infektioner adresserer vores foreslåede RCT utvetydigt udfordringerne ved at behandle CRGNB-infektion på måder, som ellers ikke er mulige (f. ClinicalTrials.gov ID'er NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). Gennem beskrivelsen af ​​den molekylære epidemiologi af CRGNB-infektioner i vores undersøgelse, vil efterforskerne give ny indsigt i de komplicerede resistensmekanismer, der er almindelige i vores lokale CRGNB-stammer. Efterforskerne forventer, at resultaterne af denne undersøgelse vil drive yderligere forskning, især translationel forskning, for yderligere at berige viden og forbedre håndteringen af ​​CRGNB-infektioner.