Ocena nowej, zindywidualizowanej strategii leczenia zakażeń bakteriami Gram-ujemnymi opornymi na karbapenemy

Problem zdrowotny - Oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe (AMR) w GNB i brak opcji terapeutycznych AMR, szczególnie w zakażeniach GNB (np. Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae i Acinetobacter baumannii), oznacza oporność na wiele lub nawet wszystkie dostępne klasy antybiotyków. Rosnąca częstość występowania CRGNB i XDRGNB jest obecnie pilnym globalnym wyzwaniem dla opieki zdrowotnej. Patogeny te zostały sklasyfikowane przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) jako patogeny „priorytetu 1” (najbardziej krytyczne). Hsu i wsp. z Singapuru opublikowali ostatnio publikację na temat szacunkowej częstości występowania opornych na karbapenemy Enterobacteriaceae (CRE) i opornych na karbapenemy A. baumannii (CRA).

Antybiotyki są „fundamentem” współczesnej medycyny, bez którego kluczowe procedury medyczne, w tym chirurgia i chemioterapia raka, są zbyt niebezpieczne, aby je wykonać. Wraz z pojawieniem się CRGNB skuteczne strategie leczenia antybiotykami są obecnie ograniczone. Obecnie około 700 000 osób umiera co roku na świecie z powodu opornych infekcji. Szacuje się, że do 2050 r. 10 milionów istnień ludzkich (1 na 3 osoby) rocznie i łącznie 100 bilionów dolarów produkcji gospodarczej będzie zagrożonych z powodu infekcji lekoopornych, jeśli wskaźniki oporności będą nadal rosły. Patel i współpracownicy zaobserwowali śmiertelność na poziomie 40-50% u pacjentów z zakażeniami krwi wywołanymi przez CR Klebsiella pneumoniae. Większość infekcji CRE i przenoszenie CRE są głównie związane z narażeniem na opiekę zdrowotną.

Terapia skojarzona – obecnie podstawowa opcja terapeutyczna przeciwko CRGNB Biorąc pod uwagę obecną sytuację oporności, w połączeniu z wciąż zmniejszającą się liczbą leków do leczenia tych infekcji, lekarze w Singapurze stoją obecnie w obliczu poważnego braku skutecznych terapii przeciwdrobnoustrojowych do leczenia infekcji wywołanych przez CRGNB. Podczas gdy polimyksyna B, stary antybiotyk wcześniej porzucony z powodu rzekomo wysokiego wskaźnika toksyczności, została wskrzeszona dla takich infekcji, obecność heterooporności na polimyksynę B ogranicza jej użyteczność jako monoterapii w ciężkich lub głęboko osadzonych infekcjach. Obecnie antybiotykoterapia skojarzona została przyjęta przez większość lokalnych lekarzy chorób zakaźnych (ID) jako podstawowe leczenie zakażeń CRGNB, ze względu na teoretyczne korzyści wynikające z antybiotykoterapii skojarzonej (np. synergizm, zapobieganie rozwojowi oporności). Ponadto istnieje coraz więcej dowodów klinicznych sugerujących, że skojarzona terapia antybiotykowa może poprawić rokowanie.

Niestety do tej pory zmniejszenie śmiertelności związane z terapią skojarzoną antybiotykami w leczeniu zakażeń CRGNB nie było konsekwentnie obserwowane we wszystkich badaniach. Na przykład, w prospektywnym porównaniu 55 pacjentów leczonych z powodu infekcji XDR A. baumannii, autorzy stwierdzili, że połączenie kolistyny ​​+ tygecykliny skutkowało wyższą śmiertelnością niż kolistyna + karbapenem, gdy minimalne stężenie hamujące (MIC) tygecykliny patogenu wynosiła >2 mg/l (HR = 6,93, 95% CI 1,61-29,78; P = 0,009), co sugeruje, że należy zachować ostrożność przy opracowywaniu schematów skojarzonych polimyksyn.

W naszym lokalnym badaniu retrospektywnym badacze wykazali, że w porównaniu z monoterapią polimyksynami lub niekierowaną antybiotykoterapią skojarzoną, ukierunkowany wybór racjonalnie zoptymalizowanych kombinacji antybiotyków wiązał się ze znacznie niższymi (o 8 razy) wskaźnikami śmiertelności związanej z infekcjami u pacjentów z Infekcje XDRGNB. W większości wcześniejszych badań nad terapią skojarzoną w warunkach klinicznych badania są zazwyczaj ograniczone przez małe rozmiary próbek i charakter retrospektywny. Aby odpowiedzieć na niejasności związane ze stosowaniem kombinacji polimyksyn, obecnie w Europie i USA trwają trzy duże prospektywne RCT (ClinicalTrials.gov identyfikatory NCT01732250, NCT0159797, NCT03159078)). W tych badaniach porównana zostanie stała kombinacja (polimyksyny + karbapenem) z monoterapią o ustalonej postaci (same polimyksyny).

Różnorodność molekularna i złożoność lokalnych CRGNB oraz implikacje w wyborze kombinacji antybiotyków Chociaż wyżej wymienione badania zagraniczne będą próbą rozwiązania niejasności związanych ze stosowaniem kombinacji polimyksyn poprzez porównanie ustalonej kombinacji (kolistyna + meropenem) z pojedynczą monoterapią, wyniki ze względu na różnorodność i złożoność molekularnych mechanizmów oporności w naszych lokalnych szczepach CRGNB, próby prawdopodobnie nie będą nadawać się do uogólnienia ani zastosowania w wielu obszarach geograficznych w Azji, zwłaszcza w naszym lokalnym otoczeniu. W związku z tym potrzebne będą dodatkowe badania kliniczne w celu oceny synergii między polimyksynami a innymi czynnikami w odniesieniu do patogenów określonego typu. Takie podejście do określania skutecznych kombinacji antybiotyków będzie zbyt czasochłonne iz pewnością nieopłacalne.

W przeciwieństwie do krajów w Stanach Zjednoczonych i Europie, gdzie obserwuje się dominujący klonalny K. pneumoniae (ST-258) i typ oporności (KPC), w Singapurze występuje większe zróżnicowanie. To znacznie komplikuje strategie zarządzania, w tym wybór skutecznych kombinacji do użytku klinicznego.

Nasz lokalny CRE jest powiązany z różnymi mechanizmami odporności (np. produkcja różnych karbapenemaz w IMP, KPC, NDM, OXA-48, OXA-181, OXA-232 i produkcja podwójnych karbapenemaz z/bez regulacji w dół poryn). Lokalne K. pneumoniae okazały się mieć bardzo zróżnicowane typy sekwencji (ST) (ST 11, 14, 15, 17, 29, 42, 48, 147, 163, 231, 237, 273, 437, 568, 841 i 885 ). Ponadto badacze wykryli również obecność nowego plazmidu mcr-1, który nadaje oporność na polimyksyny w naszych izolatach CRE, które są producentami KPC lub NDM w SGH. W przypadku CR A. baumannii zaobserwowano trzy klony (odpowiednio IC I, IC II i IC2 II) z trzech ognisk w latach 1996, 2001 i 2006. Chociaż te klony zawierały geny wytwarzające karbapenemazy - odpowiednio blaOXA-64, blaOXA-66 i blaOXA-51-podobne, opisano również blaIMP-4, ISAba1-blaOXA-23-podobne i blaOXA-58-podobne. W przypadku CR P. aeruginosa nasze lokalne izolaty nie należały do ​​żadnych większych międzynarodowych kompleksów klonalnych, takich jak ST111 i ST235. Podczas gdy produkcja karbapenemazy w CR P. aeruginosa jest mniej powszechna, opisano blaIMP i blaVIM. Mechanizmy niezależne od karbapenemazy (gen veb-1 +/- pompy efluksowe +/- straty porin) odpowiadały za oporność na karbapenemy w lokalnych szczepach P. aeruginosa.

Heterogeniczne mechanizmy oporności, w połączeniu z wzajemnym oddziaływaniem wielu mechanizmów oporności w lokalnym CRGNB, wpływają na decyzje dotyczące wyboru terapii i stanowią ogromne wyzwanie dla lokalnych klinicystów. Obecność mutacji porin i różne poziomy ekspresji porin dodatkowo komplikuje odpowiedzi patogenu na antybiotykoterapię, w tym terapię skojarzoną. Na przykład, jednym z postulowanych mechanizmów synergii jest to, że przepuszczalność błony, w której pośredniczą polimyksyny, może zwiększać dostęp karbapenemów do ich miejsc docelowych, zmniejszając w ten sposób szanse na hydrolizę karbapenemów przez karbapenemazy. Ta synergistyczna aktywność może być zmniejszona w obecności zmniejszonej przepuszczalności związanej z porinami i wykazano, że kombinacje kolistyna-doripenem/ertapenem nie były synergistyczne ani bakteriobójcze w stosunku do izolatów o niskiej ekspresji poryn. Lokalnie badacze wykazali również wcześniej, że ze względu na zmienność mechanizmów oporności i wzajemne oddziaływanie wielu mechanizmów rodzaje skutecznej kombinacji środków przeciwdrobnoustrojowych są specyficzne dla szczepu bakterii. Biorąc pod uwagę dużą różnorodność i permutacje mechanizmów oporności, skuteczne kombinacje przeciwdrobnoustrojowe są bardzo zróżnicowane, dlatego wymagane jest badanie swoistego szczepu, aby kierować wyborem kombinacji specyficznych dla szczepu w naszych lokalnych warunkach.

Rozwiązanie problemu zdrowotnego - Specyficzna dla szczepu terapia skojarzona jako terapia precyzyjna przeciwko CRGNB W związku z opisanym powyżej problemem, zastosowanie „medycyny precyzyjnej” poprzez zindywidualizowaną chemioterapię przeciwbakteryjną będzie sednem naszej walki z infekcjami CRGNB. W szczególności należy przeprowadzić testy kombinacji antybiotyków swoistych dla danego szczepu, aby kierować wyborem leków do terapii skojarzonej w następujących celach: Wykluczenie antagonistycznych kombinacji antybiotyków i ustalenie właściwej i skutecznej kombinacji antybiotyków, która jest synergistyczna i bakteriobójcza dla określonego CRGNB. Obecnie w rutynowych warunkach szpitalnych wybór terapeutyczny dla CRGNB opiera się na testach wrażliwości in vitro (np. dyfuzja dysku, Vitek 2), aw najlepszym przypadku w połączeniu z określeniem MIC (co może wymagać dodatkowego dnia, aby wyniki były dostępne). Obecnie stanowi to opiekę standardową lub najlepszą dostępną terapię. Jednak takie tradycyjne wyniki wrażliwości na pojedynczy antybiotyk mają ograniczoną użyteczność we wskazywaniu wyboru terapii skojarzonej przeciwko CRGNB, ponieważ same wartości MIC nie są przydatne w przewidywaniu efektu synergistycznego/bakteriobójczego i nie pomagają w wyborze terapii skojarzonej z antybiotykami, co jest wymagane w przypadku Infekcje CRGNB, w których prawie wszystkie pojedyncze antybiotyki są nieskuteczne.

W świetle potrzeb klinicznych w naszych warunkach lokalnych opracowano prospektywne badanie kombinacji antybiotyków in vitro (iACT), z szybkim czasem zwrotu wynoszącym mniej niż 24 godziny (aby poznać kombinację antybiotyków, która jest co najmniej hamująca), aby przewodnik lekarzy w leczeniu pacjentów z zakażeniami CRGNB/XDRGNB. iACT i jego przebieg pracy zostały opracowane na pilną prośbę naszych lekarzy chorób zakaźnych (ID), po szeroko zakrojonych badaniach dotyczących stosowania iACT w leczeniu pacjentów z zakażeniami CRGNB/XDRGNB. Kombinacje antybiotyków, co do których wykazano, że co najmniej hamują rozwój patogenu, zostaną podane do wiadomości lekarza wnioskującego o ID w ciągu 18-24 godzin. Po dodatkowych 20 godzinach kombinacja antybiotyków bakteriobójczych zostanie potwierdzona przez lekarza ID. Celem iACT jest pomoc lekarzom w wyborze zindywidualizowanej i racjonalnie zoptymalizowanej terapii skojarzonej, z uwzględnieniem wyników testów skojarzonych in vitro każdego szczepu oraz parametrów klinicznych i farmakokinetycznych (PK) pacjenta. Do tej pory rola i wykonalność iACT, a także przydatność kliniczna tej usługi zostały opublikowane w wielu badaniach retrospektywnych. Jednak iACT nie jest oficjalnie dopuszczony do rutynowej praktyki w SGH ani nigdzie indziej na świecie. Biuro Medycyny Translacyjnej SGH zarekomendowało, że do zmiany obecnej praktyki potrzebne są mocne dowody z wysokiej jakości danymi z prospektywnych, randomizowanych badań kontrolnych.

Aby w pełni ocenić przydatność kliniczną terapii kierowanej iACT, badacze proponują przeprowadzenie badania RCT porównującego strategię terapii obejmującą iACT w celu kierowania wyborem kombinacji antybiotyków z obecną terapią standardową. Badanie iACT RCT przezwycięży ograniczenia, które są nieodłącznie związane z badaniami retrospektywnymi i wyżej wymienionymi badaniami klinicznymi (ClinicalTrials.gov identyfikatory NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078) prowadzonych za granicą.

Po pierwsze, projekt RCT zminimalizuje zakłócenia i błąd alokacji między ramionami leczenia. Po drugie, zastosowanie naszej nowatorskiej platformy iACT pozwoli na terminowy wybór kombinacji antybiotyków dla każdego szczepu CRGNB, w przeciwieństwie do stosowania tylko jednej ustalonej kombinacji w tych badaniach (ClinicalTrials.gov identyfikatory NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). Po trzecie, dzięki szczegółowym badaniom obecności różnych karbapenemaz, pomp wypływowych i wykrywaniu utraty porin, Badacze będą mieli szczegółowy opis mechanizmów molekularnych pośredniczących w oporności na karbapenemy. Taki opis mechanizmów molekularnych udokumentuje, że nasza proponowana strategia terapii kierowanej jest odpowiednia dla więcej niż jednego typu infekcji CRGNB z różnymi mechanizmami oporności i zdolna do zwalczania lokalnej i globalnej epidemiologii molekularnej infekcji CRGNB, wzmacniając zewnętrzną ważność i przydatność tej nowatorskiej strategii terapeutycznej.

Rozwijanie nowej wiedzy z zastosowaniami naukowymi i klinicznymi Obecnie CRGNB są wymienione przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) jako najbardziej krytyczne patogeny, dla których pilnie potrzebne są nowe i skuteczne strategie leczenia CRGNB. Po zakończeniu nasze badanie stanowiłoby pierwsze randomizowane badanie kontrolowane, które bada przydatność testów kombinacji antybiotyków specyficznych dla szczepu w leczeniu zakażeń CRGNB. Jeśli nasza hipoteza zostanie potwierdzona, ta strategia terapii kierowanej może zmienić obecne paradygmaty praktyki w leczeniu CRGNB zarówno lokalnie, jak i na arenie międzynarodowej oraz zapewnić nowe rozwiązanie w leczeniu zakażeń CRGNB. Biorąc pod uwagę heterogeniczność pacjentów z infekcjami CRGNB, nasza proponowana RCT jednoznacznie odnosi się do wyzwań związanych z leczeniem infekcji CRGNB w sposób, który w inny sposób nie jest możliwy (np. ClinicalTrials.gov identyfikatory NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). Poprzez opis epidemiologii molekularnej zakażeń CRGNB w naszym badaniu, badacze zapewnią nowy wgląd w skomplikowane mechanizmy oporności powszechne w naszych lokalnych szczepach CRGNB. Badacze przewidują, że wyniki tego badania będą napędzać dalsze badania, w szczególności badania translacyjne, w celu dalszego wzbogacania wiedzy i poprawy zarządzania infekcjami CRGNB.