Bewertung einer neuartigen individualisierten Behandlungsstrategie für Infektionen mit Carbapenem-resistenten gramnegativen Bakterien

Das Gesundheitsproblem - Antimikrobielle Resistenz (AMR) bei GNB und der Mangel an therapeutischen Optionen AMR, insbesondere bei GNB-Infektionen (z. Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae und Acinetobacter baumannii) bedeutet Resistenz gegen mehrere oder sogar alle verfügbaren Antibiotikaklassen. Die zunehmende Inzidenz von CRGNB und XDRGNB ist heute eine dringende globale Herausforderung für das Gesundheitswesen. Diese Erreger werden von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als Erreger der „Priorität 1“ (äußerst kritisch) eingestuft. Hsu et al. aus Singapur haben kürzlich über die geschätzte Prävalenz von Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae (CRE) und Carbapenem-resistenten A. baumannii (CRA) veröffentlicht.

Antibiotika sind die "Grundlage" der modernen Medizin, ohne die wichtige medizinische Verfahren, einschließlich Operationen und Chemotherapie bei Krebs, zu gefährlich für die Durchführung sind. Mit dem Aufkommen von CRGNB sind wirksame antibiotische Behandlungsstrategien nun begrenzt. Derzeit sterben weltweit jedes Jahr etwa 700.000 Menschen an resistenten Infektionen. Es wird geschätzt, dass bis 2050 10 Millionen Menschenleben (1 von 3 Menschen) pro Jahr und eine kumulierte Wirtschaftsleistung von 100 Billionen US-Dollar durch arzneimittelresistente Infektionen gefährdet sind, wenn die Resistenzraten weiter unvermindert steigen. Patel und Mitarbeiter beobachteten Sterblichkeitsraten von 40–50 % bei Patienten mit Blutstrominfektionen, die durch CR Klebsiella pneumoniae verursacht wurden. Die meisten CRE-Infektionen und die Übertragung von CRE sind überwiegend mit einer Exposition im Gesundheitswesen verbunden.

Kombinationstherapie – eine derzeitige Haupttherapieoption gegen CRGNB Angesichts der aktuellen Resistenzlandschaft und einer weiterhin schwindenden Pipeline von Arzneimitteln zur Behandlung dieser Infektionen sehen sich Ärzte in Singapur nun einem ernsthaften Mangel an wirksamen antimikrobiellen Therapien zur Behandlung von durch CRGNB verursachten Infektionen gegenüber. Während Polymyxin B, ein altes Antibiotikum, das zuvor aufgrund einer angeblich hohen Toxizitätsrate aufgegeben wurde, für solche Infektionen wiederbelebt wurde, schränkt das Vorhandensein von Polymyxin B-Heteroresistenz seine Nützlichkeit als Monotherapie bei schweren oder tiefsitzenden Infektionen ein. Derzeit wird die Antibiotika-Kombinationstherapie von den meisten lokalen Ärzten für Infektionskrankheiten (ID) als Hauptbehandlung gegen CRGNB-Infektionen eingeführt, da die Antibiotika-Kombinationstherapie theoretische Vorteile bietet (z. Synergismus, Verhinderung der Resistenzentwicklung). Darüber hinaus gibt es zunehmend klinische Hinweise darauf, dass eine Kombinationstherapie mit Antibiotika die Prognose verbessern kann.

Leider wurde die mit der Antibiotika-Kombinationstherapie bei der Behandlung von CRGNB-Infektionen verbundene Mortalitätsreduktion bisher nicht in allen Studien konsistent beobachtet. In einem prospektiven Vergleich von 55 Patienten, die wegen XDR A. baumannii-Infektionen behandelt wurden, stellten die Autoren beispielsweise fest, dass die Kombination von Colistin + Tigecyclin zu einer höheren Sterblichkeit führte als Colistin + ein Carbapenem, wenn die minimale Hemmkonzentration (MHK) von Tigecyclin des verursachenden Pathogens überschritten wurde war >2 mg/l (HR = 6,93, 95 % KI 1,61–29,78; P = 0,009), was darauf hindeutet, dass bei der Entwicklung von Kombinationstherapien mit Polymyxin Vorsicht geboten ist.

In unserer lokalen retrospektiven Studie haben die Forscher gezeigt, dass im Vergleich zur Polymyxin-Monotherapie oder ungeführten Antibiotika-Kombinationstherapie die geführte Auswahl einer rational optimierten Antibiotika-Kombination mit signifikant niedrigeren Raten (um das 8-fache) der infektionsbedingten Mortalität bei Patienten mit verbunden war XDRGNB-Infektionen. In den meisten früheren Kombinationstherapiestudien im klinischen Umfeld sind die Studien typischerweise durch kleine Stichprobengrößen und retrospektive Natur begrenzt. Um die Unklarheit rund um die Verwendung von Polymyxin-Kombinationen zu beseitigen, laufen derzeit drei große prospektive RCTs in Europa und den USA (ClinicalTrials.gov IDs NCT01732250, NCT0159797, NCT03159078)). In diesen Studien wird eine feste Kombination (Polymyxine + Carbapenem) mit einer festen Form der Monotherapie (Polymyxine allein) verglichen.

Molekulare Diversität und Komplexität bei lokalem CRGNB und die Implikationen bei der Auswahl von Antibiotikakombinationen Obwohl die oben erwähnten Studien in Übersee versuchen werden, die Mehrdeutigkeit bezüglich der Verwendung von Polymyxin-Kombinationen durch den Vergleich einer fixen Kombination (Colistin + Meropenem) mit einer einzelnen Monotherapie zu beseitigen, sind die Ergebnisse der Studien werden aufgrund der Vielfalt und Komplexität der molekularen Resistenzmechanismen in unseren lokalen CRGNB-Stämmen wahrscheinlich nicht auf viele geografische Gebiete in Asien verallgemeinert oder dort anwendbar sein, insbesondere in unserem lokalen Umfeld. Daher sind zusätzliche klinische Studien erforderlich, um die Synergie zwischen Polymyxinen und anderen Wirkstoffen für bestimmte Arten von Krankheitserregern zu bewerten. Ein solcher Ansatz zur Bestimmung wirksamer Antibiotika-Kombinationen wird zu zeitaufwändig und sicherlich nicht kosteneffektiv sein.

Im Gegensatz zu Ländern in den Vereinigten Staaten und Europa, wo ein vorherrschender klonaler (ST-258) und Resistenztyp (KPC) von K. pneumoniae beobachtet wird, gibt es in Singapur eine größere Vielfalt. Dies erschwert Behandlungsstrategien erheblich, einschließlich der Auswahl wirksamer Kombinationen für die klinische Verwendung.

Unser lokales CRE ist mit einer Vielzahl von Resistenzmechanismen verbunden (z. verschiedene Carbapenemasen-Produktion in IMPs, KPCs, NDMs, OXA-48, OXA-181, OXA-232 und duale Carbapenemasen-Produktion mit/ohne Porin-Down-Regulierung). Die lokalen K. pneumoniae schienen von sehr unterschiedlichen Sequenztypen (STs) zu sein (ST 11, 14, 15, 17, 29, 42, 48, 147, 163, 231, 237, 273, 437, 568, 841 und 885 ). Darüber hinaus haben die Forscher in unseren CRE-Isolaten, die KPC- oder NDM-Produzenten in SGH sind, auch das Vorhandensein des neuen mcr-1-Plasmids nachgewiesen, das Resistenz gegen die Polymyxine verleiht. Für CR A. baumannii wurden drei Klone (IC I, IC II bzw. IC2 II) von den drei Ausbrüchen 1996, 2001 und 2006 beobachtet. Während diese Klone Carbapenemase produzierende Gene – blaOXA-64, blaOXA-66 bzw. blaOXA-51-like – enthielten, wurden auch blaIMP-4, ISAba1-blaOXA-23-like und blaOXA-58-like beschrieben. Für CR P. aeruginosa gehörten unsere lokalen Isolate zu keinem großen internationalen Klonkomplex wie ST111 und ST235. Während die Carbapenemase-Produktion in CR P. aeruginosa weniger verbreitet ist, wurden blaIMP und blaVIM beschrieben. Nicht-Carbapenemase-vermittelte Mechanismen (veb-1-Gen +/- Efflux-Pumpen +/- Porin-Verluste) erklärten die Carbapenem-Resistenz in lokalen P.-aeruginosa-Stämmen.

Die heterogenen Resistenzmechanismen, gekoppelt mit dem Zusammenspiel multipler Resistenzmechanismen im lokalen CRGNB, wirken sich auf Entscheidungen zur Therapieauswahl aus und stellen eine große Herausforderung für Kliniker vor Ort dar. Das Vorhandensein von Porin-Mutationen und unterschiedliche Niveaus der Porin-Expression verkompliziert die Reaktion des Pathogens auf eine Antibiotikatherapie, einschließlich einer Kombinationstherapie, weiter. Beispielsweise besteht einer der postulierten Synergiemechanismen darin, dass die durch Polymyxine vermittelte Membranpermeabilisierung den Zugang von Carbapenemen zu ihren Zielorten verbessern kann, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer Carbapenemhydrolyse durch Carbapenemasen verringert wird. Diese synergistische Aktivität kann in Gegenwart einer verringerten Porin-bezogenen Permeabilität verringert sein, und es wird gezeigt, dass Kombinationen von Colistin-Doripenem/Ertapenem nicht synergistisch und nicht bakterizid gegen Isolate mit niedriger Porin-Expression waren. Auf lokaler Ebene haben die Forscher auch zuvor gezeigt, dass aufgrund der Variabilität der Resistenzmechanismen und des Zusammenspiels mehrerer Mechanismen die Arten wirksamer antimikrobieller Kombinationen bakterienstammspezifisch sind. Angesichts der großen Vielfalt und Permutationen von Resistenzmechanismen sind wirksame antimikrobielle Kombinationen sehr unterschiedlich, und daher sind stammspezifische Tests erforderlich, um die Auswahl stammspezifischer Kombinationen in unserem lokalen Umfeld zu leiten.

Lösung des Gesundheitsproblems – Stammspezifische Kombinationstherapie als Präzisionstherapie gegen CRGNB Angesichts der oben beschriebenen Problematik wird die Anwendung der „Präzisionsmedizin“ durch individualisierte antimikrobielle Chemotherapie die Crux im Kampf gegen CRGNB-Infektionen sein. Stammspezifische Antibiotika-Kombinationstests sollten insbesondere durchgeführt werden, um die Auswahl von Arzneimitteln für die Kombinationstherapie zu folgenden Zwecken zu steuern: Ausschluss antagonistischer Antibiotika-Kombinationen und Ermittlung der richtigen und wirksamen Antibiotika-Kombination, die synergistisch und bakterizid für ein bestimmtes CRGNB ist. Derzeit wird die therapeutische Auswahl für CRGNB in ​​einem routinemäßigen Krankenhausumfeld durch In-vitro-Empfindlichkeitstests (z. Disk-Diffusion, Vitek 2) und bestenfalls gekoppelt mit der MHK-Bestimmung (die ggf. einen zusätzlichen Tag benötigt, bis die Ergebnisse vorliegen). Derzeit stellt dies die Standardversorgung oder die beste verfügbare Therapie dar. Allerdings haben solche traditionellen Ergebnisse zur Empfindlichkeit gegenüber einem einzelnen Antibiotikum einen begrenzten Nutzen für die Auswahl einer Kombinationstherapie gegen CRGNB, da MHK allein nicht nützlich für die Vorhersage der synergistischen/bakteriziden Wirkung sind und die Auswahl der Antibiotika-Kombinationstherapie leiten, die in erforderlich ist CRGNB-Infektionen, bei denen fast alle Einzelantibiotika unwirksam sind.

Angesichts des klinischen Bedarfs in unserem lokalen Umfeld wurde ein prospektiver In-vitro-Antibiotika-Kombinationstest (iACT) mit einer schnellen Durchlaufzeit von weniger als 24 Stunden (um eine zumindest hemmende Antibiotika-Kombination zu ermitteln) entwickelt führen Ärzte bei der Behandlung von Patienten mit CRGNB/XDRGNB-Infektionen an. Das iACT und sein Arbeitsablauf wurden auf dringenden Wunsch unserer Ärzte für Infektionskrankheiten (ID) nach umfassender Forschung über die Verwendung von iACT für die Behandlung von Patienten mit CRGNB/XDRGNB-Infektionen entwickelt. Antibiotikakombinationen, die nachweislich mindestens hemmend auf das Erregerwachstum wirken, werden dem anfordernden ID-Arzt innerhalb von 18-24 Stunden bekannt gegeben. Nach weiteren 20 Stunden wird die bakterizide Antibiotika-Kombination vom ID-Arzt bestätigt. Das Ziel des iACT ist es, Ärzte bei der Auswahl einer individualisierten und rational optimierten Kombinationstherapie anzuleiten, wobei die Ergebnisse der in vitro-Kombinationstests für jeden Stamm und die klinischen und pharmakokinetischen (PK) Parameter des Patienten berücksichtigt werden. Bisher wurden die Rolle und Machbarkeit des iACT sowie der klinische Nutzen des Dienstes in einer Reihe von retrospektiven Studien veröffentlicht. iACT ist jedoch nicht offiziell für den Einsatz in der Routinepraxis in SGH oder anderswo weltweit zugelassen. Das SGH Translational Medicine Office hat empfohlen, dass starke Evidenz mit qualitativ hochwertigen Daten aus prospektiven, randomisierten Kontrollstudien erforderlich ist, um die derzeitige Praxis zu ändern.

Um den klinischen Nutzen der iACT-geführten Therapie vollständig zu bewerten, schlagen die Forscher vor, eine RCT durchzuführen, in der die Therapiestrategie unter Einbeziehung von iACT verglichen wird, um die Auswahl von Antibiotikakombinationen mit der aktuellen Standardtherapie zu steuern. Die iACT RCT wird die Einschränkungen überwinden, die retrospektiven Studien und den oben erwähnten klinischen Studien (ClinicalTrials.gov IDs NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078) im Ausland durchgeführt.

Erstens minimiert das RCT-Design Confounding und Zuordnungsfehler zwischen den Behandlungsarmen. Zweitens wird die Verwendung unserer neuartigen iACT-Plattform die zeitnahe stammspezifische Auswahl von Antibiotikakombinationen gegen jeden CRGNB-Stamm ermöglichen, im Gegensatz zur Verwendung nur einer einzigen festen Kombination in diesen Studien (ClinicalTrials.gov IDs NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). Drittens werden die Forscher durch eine detaillierte Aufarbeitung des Vorhandenseins verschiedener Carbapenemasen, Effluxpumpen und Porinverlustdetektion eine detaillierte Beschreibung der molekularen Mechanismen haben, die Carbapenem-Resistenz vermitteln. Eine solche Beschreibung der molekularen Mechanismen wird dokumentieren, dass unsere vorgeschlagene geführte Therapiestrategie für mehr als eine Art von CRGNB-Infektionen mit einer Vielzahl von Resistenzmechanismen geeignet ist und in der Lage ist, die lokale und globale molekulare Epidemiologie von CRGNB-Infektionen zu bekämpfen, wodurch die externe Gültigkeit und Anwendbarkeit gestärkt wird dieser neuartigen Therapiestrategie.

Entwicklung neuer Erkenntnisse mit wissenschaftlichen und klinischen Anwendungen Derzeit werden CRGNB von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als die äußerst kritischen Krankheitserreger aufgeführt, für die dringend neue und wirksame Behandlungsstrategien gegen CRGNB benötigt werden. Nach Abschluss wäre unsere Studie die erste randomisierte kontrollierte Studie, die den Nutzen stammspezifischer Antibiotika-Kombinationstests bei der Behandlung von CRGNB-Infektionen untersucht. Wenn unsere Hypothese bewiesen ist, kann diese geführte Therapiestrategie die aktuellen Praxisparadigmen bei der Behandlung von CRGNB sowohl lokal als auch international verändern und eine neuartige Lösung für das Management von CRGNB-Infektionen bieten. Angesichts der Heterogenität von Patienten mit CRGNB-Infektionen adressiert unsere vorgeschlagene RCT eindeutig die Herausforderungen bei der Behandlung von CRGNB-Infektionen auf eine Weise, die sonst nicht möglich ist (z. ClinicalTrials.gov IDs NCT01732250, NCT01597973, NCT03159078). Durch die Beschreibung der molekularen Epidemiologie von CRGNB-Infektionen in unserer Studie werden die Forscher neue Einblicke in die komplizierten Resistenzmechanismen liefern, die unseren lokalen CRGNB-Stämmen gemeinsam sind. Die Forscher gehen davon aus, dass die Ergebnisse dieser Studie weitere Forschung vorantreiben werden, insbesondere die translationale Forschung, um das Wissen zu erweitern und das Management von CRGNB-Infektionen zu verbessern.