パーキンソン病患者の神経可塑性のメカニズムに対する高強度インターバルトレーニングの効果

I. 研究プロジェクトの目的

目的 1. 18F-ドーパ-[18F]フルオロドーパの取り込みを用いたPETイメージング法を使用して、テストされたPD患者のシナプス前線条体DAの利用可能性（背側被殻）に対する2つのHIITサイクルの効果を調べること。線条体シナプス前ドーパミン作動性機能 (Brooks and Pavese、2011)。

仮説1。 シナプス前線条体ドーパミン作動性機能は、PD-TR グループのベースラインと比較して、HIIT サイクルの 1 回目と 2 回目の発作後に改善され (18F-ドーパ取り込みの増加)、1 年間の追跡期間 (2 回目の HIIT の 3 か月後) で維持されます。サイクル停止）。 PD-NTR グループでは、シナプス前線条体ドーパミン作動性機能は、同じ時間間隔で改善されないか、さらには悪化します (18F-ドーパ取り込みの減少)。 この仮説にとって重要なことは、被殻の 18F-ドーパの年間減少は、初期の PD で約 10% である (Morrish et al., 1995)。

目的 2. 次の神経生理学的機能 (NPF) に対する 2 つの HIIT サイクルの影響を特徴付ける: (i) 運動および認知の皮質下および皮質構造 (シナプス前 DA の利用可能性に決定的に依存する)、および (ii) fMRI および EEG を使用) 表面筋電図を使用して、運動課題に従事する骨格筋。 中枢神経系 (CNS) の次の神経生理学的機能は、DA 可用性依存自己開始人差し指運動課題の実行中、およびこの運動課題 (認知課題) の精神的イメージの実行中にテストされます。 (i) 皮質下の活性化のレベルおよび皮質構造、および（ii）神経構造間の機能的結合（機能的結合）の強さ。 骨格筋 NPF については、研究者は運動単位活性化の戦略を研究します。 また、研究者は脳波と筋電図を同時に記録するため、研究者は皮質筋結合の強度を評価します。

仮説 2. PD-TR グループでは、ベースラインと比較して、HIIT サイクルの 1 回目と 2 回目の試合後に NPF が改善され、1 年間の追跡期間で維持されます。 すなわち、研究者らは、CNS 活動における運動課題と精神的イメージ課題について、(1) 黒質 (SN)、被殻 (PUT)、一次運動皮質 (M1)、補足運動の活性化の増加であると推測しています。エリア (SMA); (2) 外側前運動皮質 (PMC) および小脳の活性化の減少。同時（3）の機能的結合の増加：SNとPUT。 M1、PMC、SMA、および背外側前頭前野 (DLPFC) を使用した PUT。 M1、PMC、SMA、および小脳を伴うDLPFC。 (4) M1、PMC、SMA、小脳および頭頂皮質の間の機能的結合の減少。 (5) 精神的イメージのタスクについては、研究者はさらに、頭頂葉の増加と後頭葉の活性化の減少を想定しています。 骨格筋機能については、運動単位の動員戦略の改善になります。 大脳皮質と運動課題に従事する骨格筋の電気的活動の同時記録からのデータを考慮して、研究者は皮質筋結合の強化を想定しています。 PD-NTR グループでは、NPF は同じ時間間隔で、特にベースラインから 1 年後に改善されないか、悪化することさえあります。

目的 3. 2 つの HIIT サイクルが精神運動行動 (PMB) に及ぼす影響を特徴付けるには、DA の可用性と脳の NPF に大きく依存します。 次の PMBs は、いくつかの実験中にテストされます。同時EEG、EMG、および力の記録中の内転運動課題とこの課題の精神的イメージ。 (3) 両手の器用さの簡単な機能テスト (ペグ ボード テストを使用)、(4) 神経学的評価に基づくすべての運動および非運動 PD 症状の評価、(5) 全体的な認知機能、特に心理テストを使用した実行機能の側面。

仮説 3. PD-TR グループのベースラインと比較して、HIIT サイクルの 1 回目と 2 回目の発作後に PMB が改善し、シナプス前線条体 DA の利用可能性と NPF の改善の結果として、1 年間のフォローアップ時間枠で維持されます。 PMB の改善は PD-NTR グループには存在しないか、同じ時間間隔で、特にベースラインから 1 年後に PMB が悪化することさえあります。

目的 4. 評価する: (i) マーカーとして扱われる血液中の BDNF (脳由来神経栄養因子)、NGF (神経成長因子)、IGF-1 (インスリン様成長因子タイプ 1) 分泌レベルに対する 2 つの HIIT サイクルの効果（ii）PD 患者の HIIT に対する神経可塑性応答性に対する BDNF 多型の影響（運動によるシナプス前 DA レベルの増加、および NPF' と PMB の改善で表される）。

仮説 4. BDNF、NGF、および IGF-1 の分泌レベルは、PD-TR グループのベースラインと比較して、HIIT サイクルの 1 回目および 2 回目の発作後に増加し、1 年間のフォローアップ時間枠で維持されます。 PD-TR グループとは対照的に、BDNF、NGF、および IGF-1 分泌レベルの改善は、PD-NTR グループには存在しないか、1 年間のフォローアップ後にそれらのレベルさえ低下します。 PD 患者の HIIT に対する神経可塑性応答性は BDNF 多型の影響を受け、BDNF の Val66Met 多型に対する応答性が低下する可能性があります (この多型は、proBDNF タンパク質の 66 位でバリンからメチオニンへの変化を引き起こします)。

目的 5. シナプス前 DA の可用性と、特定の多型タイプの NPF、PMB、および BDNF レベルとの関係を調査する。

仮説 5。 研究者らは、HIIT に関連したシナプス前 DA 利用可能性の増加は、(i) NPF と PMB の改善、血中の BDNF 分泌レベルの増加、および (ii) BDNF Val66Met と負の相関があると仮定しています。 PD-TRグループの多型タイプ。 上記に反して、PD-NTRグループでは、シナプス前線条体DAの利用可能性とNPF、PMB、およびBDNFレベルとの相関関係がないか、またはあまり重要ではありません。

Ⅱ．研究デザインと作業計画

このプロジェクトは、3 つのアームを使用した 1 年間の縦断的無作為化比較研究です。 全ブロックタイプの無作為化プロセスは、この研究の研究者によって、連続番号が付けられた封印された封筒を使用して実行されます。 割り当てを隠すために不透明な封筒が使用されます。 このプロジェクトは、2 つの PD 患者グループを登録します。PD-TR - 身体トレーニング サイクルを実行する PD 患者。 PD-NTR - トレーニングを受けていない PD 患者と 1 つの H-CO - HIIT サイクルを実行しない健康なコントロール グループ。 すべての PD 被験者 (PD-TR および PD-NTR) は、次の時点で投薬の「オフフェーズ」中に検査されます。そして同様に、HIIT 2 の 1 週間後、1.5 ヶ月後、3 ヶ月後です。H-CO の被験者は 1 回だけテストされます。

III.研究方法

III.1.1. 被験者の特徴 神経学的評価に基づいて特発性PDを有すると診断された後、40人のPD個体(45～65歳)が研究に適格である。 パーキンソン病の診断は、病歴、身体検査および神経学的検査、L-ドーパへの反応に基づいて行われます。 患者は、経験豊富な運動障害神経科医によって UPDRS および H&Y スケールで臨床的に評価されます。 HIITサイクルを実行し、テストセッションに完全に参加できる、統一されたタイプの投薬（PET測定にとって重要）を持つ最も均一な患者グループを取得するために、研究者は患者の募集を軽度のPD（1〜2ポイント）に制限しますH&Y スケールで) 運動緩慢の有病率および不在またはあまり強調されていない振戦を伴う。 健康な対照群は、年齢、性別、身長、体重が一致した健康な個人で構成されます。

III.1.2. 被験者の募集 PD 被験者は、ポーランドのワルシャワにある神経科クリニックから募集されます。 健康な高齢者対照グループの対象者は、(i) 公募、および (ii) ワルシャワ市周辺のサード エイジ大学および高齢者クラブとの接触に基づいて募集されます。

III.2. トレーニング手順 PD-TR グループの患者は、12 週間の HIIT サイクルを 2 回行い、3 か月の休憩を挟みます。 この HIIT サイクルは、週 3 回の 1 時間のトレーニング セッションで構成されます。 各 1 時間のトレーニング セッションは、10 分間のウォームアップ (ゆっくりとした速度で)、40 分間のインターバル エクササイズ、10 分間のクールダウン フェーズで構成されます。 各トレーニング セッションのインターバル エクササイズ パートは、60 [rpm] 以上、できれば 80 ～ 90 [rpm] での 2 分間のサイクリング (インターバルの速い段階) と 2 分間のサイクリングを含む、4 分間のインターバルの 10 セットで構成されます。 ≤ 60 [rpm] (間隔の遅い段階)。 トレーニングは、ケイデンス [rpm] とパワー [W] を測定できる定置型サイクル エルゴメーター (MONARK、Ergomedic 874E、スウェーデン) で実行されます。 心拍数 (HR、[bpm]) は、Polar システム (Polar、フィンランド) によって測定されます。 トレーニング担当者は、各患者の負荷を調整して、各患者の目標心拍数 (THR) と適切な速度でサイクリングできるようにします。 すべてのトレーニングセッションは、患者の投薬がオンの段階で行われます (抗パーキンソン病薬の有益な効果)。 インターバルトレーニングの高速段階では、患者は個別化された HRmax の 60% ～ 80% でシクロエルゴメーターを漕ぎ、より速く (80 ～ 90 rpm、または好みの自発速度よりも 30% 速い) サイクリングするように勧められます。 各患者は、次の順序で 2 週間ごとに目標心拍数を 60% から 80% まで 5% ずつ増加させます: 最初の 2 週間で HRmax の 60%、3 ～ 4 週間で 65%、70%トレーニング期間の 5 ～ 6 週間、7 ～ 9 週間で 75%、10 ～ 12 週間で 80% です。 これらの 36 のトレーニング セッションの各部分 (ウォーム アップ; インターバル トレーニング部分の高速フェーズと低速フェーズ; スローダウン) で、研究者は各被験者について次の値を測定します: (i) HRmax の % の値、(ii) ケイデンスおよび力、および (iii) 運動強度の Borg 評価 (RPE) を使用した患者の運動強度の認識 (Borg、1982)。 運動した PD 患者の認知的関与を強化するために、ケイデンス (サイクリング速度) データは、カスタムメイドのフィードバック システムを使用して各患者の画面に表示されます。 患者には 2 つの垂直バーが表示されます。最初のバーは設定された速度の目標レベル (間隔の遅いフェーズまたは速いフェーズに適しています) であり、2 番目のバーは患者の運動によって生成された実際の速度です。 さらに、PD 患者は、設定速度に調整される適切なリズムでペダルを踏むように、インストラクターのメトロノームと口頭のコメントで合図されます。

IV.統計分析

研究者は、最初にすべての人口統計学的特性と臨床的特徴のグループ間比較を実行して、ベースラインの違いを確認します (正規分布データと非正規分布データのスチューデントの t 検定またはマンホイットニーの U 検定、または偶発データのフィッシャーの正確検定)。 反復測定ANOVAを使用して、テストポイントの変化のグループ間比較を実行します。 次に、重要な主効果は、主に PD-TR と PD-NTR、および PD-TR と H-CO の間の事後ペアワイズ比較の対象となります。 相関分析（ピアソンまたはスピアマンの相関係数）は、PETデータ（DAの可用性を示す）と、fMRI、EEG、EMG（NPFを記述する）、PMB、および神経可塑性マーカーの結果との間で実行されます。 すべての分析について、必要に応じて多重比較のためにボンフェローニ調整を行い、有意水準を α=0.05 に設定します。