Effetto dell'interval training ad alta intensità sui meccanismi di neuroplasticità nei pazienti con malattia di Parkinson

I. Obiettivi del progetto di ricerca

Obiettivo 1. Per esaminare l'effetto di due cicli HIIT sulla disponibilità di DA striatale presinaptico (nel putamen dorsale) nei pazienti PD testati utilizzando il metodo di imaging PET con l'assorbimento di 18F-dopa - [18F]fluorodopa, che fornisce in questo caso un ottimo indice di recupero funzione dopaminergica presinaptica striatale (Brooks e Pavese, 2011).

Ipotesi 1. La funzione dopaminergica striatale presinaptica migliorerà (aumento dell'assorbimento di 18F-dopa) dopo il primo e il secondo periodo del ciclo HIIT rispetto al basale nel gruppo PD-TR e si manterrà nel periodo di follow-up di 1 anno (3 mesi dopo il secondo ciclo HIIT cessazione del ciclo). Nel gruppo PD-NTR, la funzione dopaminergica striatale presinaptica non migliorerà o addirittura peggiorerà (diminuzione dell'assorbimento di 18F-dopa) nello stesso intervallo di tempo. È importante sottolineare che per questa ipotesi la diminuzione annuale della 18F-dopa putaminale è di circa il 10% nel PD precoce (Morrish et al., 1995).

Obiettivo 2. Caratterizzare l'influenza di due cicli HIIT sulle funzioni neurofisiologiche (NPF) di: (i) strutture sottocorticali e corticali motorie e cognitive, (che sono criticamente dipendenti dalla disponibilità di DA presinaptica), utilizzando fMRI ed EEG, e (ii ) muscoli scheletrici impegnati nel compito motorio, utilizzando l'EMG di superficie. Le seguenti funzioni neurofisiologiche del sistema nervoso centrale (SNC) saranno testate durante l'esecuzione del compito motorio del dito indice autoiniziato dipendente dalla disponibilità DA e durante l'immaginazione mentale di questo compito motorio (compito cognitivo): (i) un livello di attivazione del sottocorticale e strutture corticali e (ii) forza dell'accoppiamento funzionale (connettività funzionale) tra le strutture neurali. Per i muscoli scheletrici NPF, i ricercatori studieranno una strategia di attivazione delle unità motorie. Inoltre, poiché gli investigatori registreranno simultaneamente EEG ed EMG, gli investigatori valuteranno la forza dell'accoppiamento cortico-muscolare.

Ipotesi 2. I NPF miglioreranno dopo il primo e il secondo periodo del ciclo HIIT rispetto al basale nel gruppo PD-TR e si manterranno nel periodo di follow-up di 1 anno. Vale a dire, i ricercatori ipotizzano che per il compito motorio e il compito di immaginazione mentale nell'attività del SNC, sarà: (1) un aumento dell'attivazione in substantia nigra (SN), putamen (PUT), corteccia motoria primaria (M1), corteccia motoria supplementare zona (SMA); (2) diminuzione dell'attivazione della corteccia premotoria laterale (PMC) e del cervelletto; con (3) aumento simultaneo dell'accoppiamento funzionale di: SN con PUT; PUT con M1, PMC, SMA e corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC); e DLPFC con M1, PMC, SMA e cervelletto; (4) diminuzione dell'accoppiamento funzionale tra M1, PMC, SMA, cervelletto e corteccia parietale; e (5) per il compito di immaginazione mentale gli investigatori presumono inoltre un aumento dell'attivazione parietale e una diminuzione dell'attivazione della corteccia occipitale. Per la funzione muscolo scheletrica sarà un miglioramento della strategia di reclutamento delle unità motorie. Prendendo in considerazione i dati della registrazione simultanea dell'attività elettrica della corteccia cerebrale e dei muscoli scheletrici impegnati in attività motorie, i ricercatori ipotizzano il rafforzamento dell'accoppiamento corticomuscolare. Nel gruppo PD-NTR i NPF non miglioreranno o addirittura peggioreranno nello stesso intervallo di tempo e soprattutto dopo 1 anno dal basale.

Obiettivo 3. Caratterizzare l'influenza di due cicli HIIT sui comportamenti psicomotori (PMB), criticamente dipendenti dalla disponibilità di DA e dagli NPF cerebrali. I seguenti PMB saranno testati durante diversi esperimenti: (1) compito di movimento di flessione/estensione del dito indice bimanuale anti-fase auto-iniziato e immagini mentali di questo compito durante le scansioni fMRI, (2) abduzione/abduzione del dito indice bimanuale anti-fase auto-iniziato/ compito di movimento di adduzione e immaginazione mentale di questo compito durante le registrazioni simultanee di EEG, EMG e forza; (3) semplice test funzionale di destrezza bimanuale (utilizzando il test della tavola forata), (4) valutazione di tutti i sintomi di PD motori e non motori, basata sulla valutazione neurologica, (5) funzione cognitiva complessiva e in particolare aspetti della funzione esecutiva utilizzando test psicologici.

Ipotesi 3. I PMB miglioreranno dopo il primo e il secondo periodo del ciclo HIIT rispetto al basale nel gruppo PD-TR e si manterranno nel periodo di follow-up di 1 anno, come conseguenza dei miglioramenti della disponibilità di DA striatale presinaptico e NPF, Il miglioramento dei PMB non sarà presente nel gruppo PD-NTR, o addirittura i PMB saranno peggiorati nello stesso intervallo di tempo e soprattutto dopo 1 anno dal basale.

Obiettivo 4. Valutare: (i) l'effetto di due cicli HIIT sulla secrezione di BDNF (fattore neurotrofico derivato dal cervello), NGF (fattore di crescita nervoso), IGF-1 (fattore di crescita simile all'insulina di tipo 1) nel sangue trattato come marcatori dell'efficienza della neuroplasticità e (ii) un'influenza del polimorfismo del BDNF sulla reattività neuroplastica dei pazienti con PD all'HIIT (espressa nell'aumento indotto dall'esercizio del livello di DA presinaptico e nel miglioramento di NPF' e PMB).

Ipotesi 4. Il livello di secrezione di BDNF, NGF e IGF-1 aumenterà dopo il primo e il secondo periodo del ciclo HIIT rispetto al basale nel gruppo PD-TR e si manterrà nel periodo di follow-up di 1 anno. Contrariamente al gruppo PD-TR, il miglioramento del livello di secrezione di BDNF, NGF e IGF-1 non sarà presente nel gruppo PD-NTR o addirittura il loro livello diminuirà dopo 1 anno di follow-up. La risposta neuroplastica dei pazienti PD all'HIIT sarà influenzata dal tipo di polimorfismo BDNF, con una risposta potenzialmente peggiore per il polimorfismo Val66Met del BDNF (questo polimorfismo provoca un cambiamento da valina a metionina nella posizione 66 della proteina proBDNF).

Obiettivo 5. Indagare le relazioni della disponibilità di DA presinaptica con i livelli di NPFs, PMBs e BDNF di specifici tipi di polimorfismo.

Ipotesi 5. I ricercatori ipotizzano che l'aumento correlato all'HIIT della disponibilità di DA presinaptica sarà significativamente correlato positivamente con: (i) un miglioramento di NPF e PMB e con un aumento del livello di secrezione di BDNF nel sangue e (ii) negativamente con il BDNF Val66Met tipo di polimorfismo nel gruppo PD-TR. Contrariamente a quanto sopra, ci saranno correlazioni assenti o meno significative della disponibilità di DA striatale presinaptico con NPF, PMB e livello di BDNF nel gruppo PD-NTR.

II. Progetto di ricerca e piano di lavoro

Questo progetto è uno studio controllato randomizzato di follow-up longitudinale di 1 anno con 3 bracci. Il processo di randomizzazione a blocco intero viene eseguito dai ricercatori di questo studio utilizzando buste sigillate numerate in sequenza. Le buste opache vengono utilizzate per nascondere l'allocazione. Il progetto arruola due gruppi di pazienti PD: PD-TR - i pazienti PD che effettueranno il ciclo di allenamento fisico; PD-NTR - pazienti PD non allenati e un H-CO - gruppo di controllo sano che non eseguirà i cicli HIIT. Tutti i soggetti PD (PD-TR e PD-NTR) saranno esaminati durante la "fase OFF" del trattamento nei seguenti momenti: Pre HIIT 1, 1 settimana, 1,5 mesi e 3 mesi-Post HIIT 1; e poi allo stesso modo 1 settimana, 1,5 mesi e 3 mesi Post HIIT 2. Il soggetto di H-CO sarà testato solo una volta.

III. Metodologia di ricerca

III.1.1. Caratteristiche dei soggetti I 40 individui con PD (di età compresa tra 45 e 65 anni) sono qualificati per lo studio dopo che gli è stata diagnosticata una malattia di Parkinson idiopatica, sulla base di una valutazione neurologica. La diagnosi della malattia di Parkinson si basa sull'anamnesi, sugli esami fisici e neurologici e sulla risposta alla L-dopa. I pazienti vengono valutati clinicamente con l'UPDRS e la scala H&Y da neurologi esperti in disturbi del movimento. Per ottenere il gruppo più omogeneo di pazienti con tipo di farmaco unificato (importante per le misurazioni PET), che sarà in grado di eseguire il ciclo HIIT e partecipare pienamente alle sessioni di test, i ricercatori limitano il reclutamento dei pazienti a PD lieve (1-2 punti in scala H&Y) con prevalenza di bradicinesia e assenza o tremore meno accentuato. Il gruppo di controllo sano comprenderà individui sani di pari età, sesso, altezza e massa corporea.

III.1.2. Reclutamento dei soggetti I soggetti con PD sono reclutati dalle Cliniche Neurologiche di Varsavia, Polonia. Il gruppo di controllo dei soggetti anziani sani viene reclutato sulla base di: (i) pubblicità pubblica e (ii) contatti con le Università della Terza Età e i Club per anziani della città di Varsavia.

III.2. Procedure di allenamento I pazienti del gruppo PD-TR eseguiranno due cicli HIIT di 12 settimane divisi con 3 mesi di pausa. Questo ciclo HIIT consisterà in tre sessioni di allenamento di 1 ora settimanali. Ogni sessione di allenamento di 1 ora consisterà in 10 minuti di riscaldamento (a bassa velocità volontaria), 40 minuti di esercizio a intervalli e 10 minuti di fase di defaticamento. In ogni sessione di allenamento, la parte dell'esercizio a intervalli consisterà in 10 serie da 4 minuti di intervallo, inclusi 2 minuti di pedalata a ≥ 60 [rpm], ma preferibilmente a 80-90 [rpm] (fase veloce dell'intervallo) e 2 minuti di pedalata a ≤ 60 [rpm] (fase lenta dell'intervallo). L'allenamento verrà eseguito su un cicloergometro stazionario (MONARK, Ergomedic 874E, Svezia), che consente di misurare la cadenza [rpm]) e la potenza [W]. La frequenza cardiaca (FC, [bpm]) sarà misurata dal sistema Polar (Polar, Finlandia). Il supervisore dell'allenamento regolerà la resistenza per ciascun paziente per garantire il ciclismo alla frequenza cardiaca target (THR) di ciascun paziente e con una velocità appropriata. Tutte le sessioni di formazione verranno eseguite mentre i farmaci dei pazienti sono in fase (effetto benefico del farmaco anti-parkinson). I pazienti pedaleranno sul cicloergometro al 60%-80% della loro FCmax individualizzata e saranno incoraggiati a pedalare più velocemente (80-90 rpm, o il 30% più veloce della loro velocità volontaria preferita) durante la fase veloce dell'interval training. Ogni paziente aumenterà la propria frequenza cardiaca target ogni 2 settimane del 5% dal 60% all'80% nel seguente ordine: 60% della FCmax durante le prime due settimane, 65% durante la 3-4a settimana, 70% durante la settimana 5-6, il 75% durante la settimana 7-9 e l'80% durante la settimana 10-12 del periodo di allenamento. Durante ciascuna parte di queste 36 sessioni di allenamento (riscaldamento; fase veloce e lenta della parte di allenamento a intervalli; rallentamento), per ciascun soggetto, i ricercatori misureranno: (i) i valori della % di FCmax, (ii) cadenza e potenza e (iii) percezione dell'intensità dell'esercizio da parte dei pazienti utilizzando il Borg Rating of Perceived Exertion (RPE) (Borg, 1982). Per migliorare l'impegno cognitivo nei pazienti PD esercitati, i dati di cadenza (velocità di pedalata) saranno presentati sullo schermo di ciascun paziente utilizzando un sistema di feedback personalizzato. Il paziente vedrà due barre verticali, su cui la prima sarà il livello di velocità target impostato (appropriato per la fase lenta o veloce dell'intervallo) e la seconda sarà la velocità effettiva generata dall'esercizio del paziente. Inoltre, i pazienti con PD saranno invitati con il metronomo e commenti verbali dell'istruttore a pedalare con un ritmo appropriato che sarà adattato alla velocità impostata.

IV. analisi statistica

Gli investigatori eseguiranno prima un confronto tra i gruppi per tutti i dati demografici e le caratteristiche cliniche per verificare le differenze di base (test t di Student o test U di Mann-Whitney per dati distribuiti normalmente e non o test esatto di Fisher per dati di contingenza). Misure ripetute ANOVA verrà utilizzato per eseguire un confronto tra i gruppi dei cambiamenti nei punti di test. Gli effetti principali significativi saranno quindi sottoposti a un confronto a coppie post-hoc principalmente tra PD-TR e PD-NTR e PD-TR e H-CO. L'analisi di correlazione (coefficiente di correlazione di Pearson o Spearman) verrà eseguita tra i dati PET (che mostrano la disponibilità di DA) e fMRI, EEG, EMG (che descrive NPF), PMB e risultati dei marcatori di neuroplasticità. Per tutte le analisi, un livello di significatività sarà impostato su α=0,05 con aggiustamenti di Bonferroni per confronti multipli quando necessario.