Efecto del Entrenamiento Interválico de Alta Intensidad sobre los Mecanismos de Neuroplasticidad en Pacientes con Enfermedad de Parkinson

I. Objetivos del proyecto de investigación

Objetivo 1. Examinar el efecto de dos ciclos de HIIT en la disponibilidad presináptica de DA estriatal (en el putamen dorsal) en los pacientes con EP evaluados mediante el método de imagen PET con la captación de 18F-dopa - [18F]fluorodopa, que proporciona en este caso un muy buen índice de restauración función dopaminérgica presináptica del cuerpo estriado (Brooks y Pavese, 2011).

Hipótesis 1. La función dopaminérgica del cuerpo estriado presináptico mejorará (aumento de la captación de 18F-dopa) después del primer y segundo ciclo de HIIT en comparación con el inicio en el grupo PD-TR, y se mantendrá en el período de seguimiento de 1 año (3 meses después del segundo HIIT). cese del ciclo). En el grupo PD-NTR, la función dopaminérgica presináptica estriatal no mejorará o incluso empeorará (disminución de la captación de 18F-dopa) en el mismo intervalo de tiempo. Es importante para esta hipótesis que la disminución anual de 18F-dopa putaminal sea de alrededor del 10 % en la EP temprana (Morrish et al., 1995).

Objetivo 2. Caracterizar la influencia de dos ciclos de HIIT en las funciones neurofisiológicas (NPF) de: (i) estructuras motoras y cognitivas subcorticales y corticales (que dependen de manera crítica de la disponibilidad de DA presináptica), utilizando fMRI y EEG, y (ii) ) músculos esqueléticos involucrados en tareas motoras, utilizando EMG de superficie. Las siguientes funciones neurofisiológicas del sistema nervioso central (SNC) se evaluarán durante la realización de la tarea motora del dedo índice autoiniciada dependiente de la disponibilidad de DA y durante la visualización mental de esta tarea motora (tarea cognitiva): (i) un nivel de activación de subcortical y estructuras corticales, y (ii) la fuerza del acoplamiento funcional (conectividad funcional) entre estructuras neurales. Para los NPF de los músculos esqueléticos, los investigadores estudiarán una estrategia de activación de las unidades motoras. Además, dado que los investigadores registrarán el EEG y el EMG simultáneamente, evaluarán la fuerza del acoplamiento corticomuscular.

Hipótesis 2. Los NPF mejorarán después del primer y segundo turno del ciclo HIIT en comparación con la línea de base en el grupo PD-TR, y se mantendrán en el marco de tiempo de seguimiento de 1 año. Es decir, los investigadores especulan que para la tarea motora y la tarea de imágenes mentales en la actividad del SNC, será: (1) un aumento de la activación en la sustancia negra (SN), putamen (PUT), corteza motora primaria (M1), motor suplementario área (SMA); (2) disminución de la activación de la corteza premotora lateral (PMC) y el cerebelo; con (3) aumento simultáneo del acoplamiento funcional de: SN con PUT; PUT con M1, PMC, SMA y corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC); y DLPFC con M1, PMC, SMA y cerebelo; (4) disminución del acoplamiento funcional entre M1, PMC, SMA, cerebelo y corteza parietal; y (5) para la tarea de imágenes mentales, los investigadores asumen además un aumento de la activación de la corteza parietal y una disminución de la corteza occipital. Para la función del músculo esquelético será una mejora en la estrategia de reclutamiento de unidades motoras. Tomando en cuenta los datos del registro simultáneo de la actividad eléctrica de la corteza cerebral y los músculos esqueléticos involucrados en tareas motoras, los investigadores asumen el fortalecimiento del acoplamiento corticomuscular. En el grupo PD-NTR, los NPF no mejorarán o incluso empeorarán en el mismo intervalo de tiempo y especialmente después de 1 año desde el inicio.

Objetivo 3. Caracterizar la influencia de dos ciclos de HIIT en las conductas psicomotoras (PMB), dependientes de manera crítica de la disponibilidad de DA y los NPF del cerebro. Los siguientes PMB se probarán durante varios experimentos: (1) tarea de movimiento de flexión/extensión del dedo índice bimanual antifase autoiniciada e imágenes mentales de esta tarea durante las exploraciones de IRMf, (2) abducción/abducción del dedo índice bimanual antifase autoiniciada tarea de movimiento de aducción e imágenes mentales de esta tarea durante los registros simultáneos de EEG, EMG y fuerza; (3) prueba funcional simple de destreza bimanual (usando la prueba del tablero de clavijas), (4) evaluación de todos los síntomas motores y no motores de la EP, basada en la evaluación neurológica, (5) función cognitiva general y aspectos específicos de la función ejecutiva usando pruebas psicológicas.

Hipótesis 3. Los PMB mejorarán después del primer y segundo ciclo de HIIT en comparación con la línea de base en el grupo PD-TR, y se mantendrán en el marco de tiempo de seguimiento de 1 año, como consecuencia de las mejoras en la disponibilidad de DA estriatal presináptica y NPF, La mejora de los PMB no estará presente en el grupo PD-NTR, o incluso los PMB empeorarán en el mismo intervalo de tiempo y especialmente después de 1 año desde la línea de base.

Objetivo 4. Evaluar: (i) el efecto de dos ciclos de HIIT en el nivel de secreción de BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), NGF (factor de crecimiento nervioso), IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1) en sangre tratados como marcadores de la eficiencia de la neuroplasticidad y (ii) una influencia del polimorfismo BDNF en la respuesta neuroplástica de los pacientes con EP al HIIT (expresada en el aumento del nivel de DA presináptico inducido por el ejercicio y la mejora de NPF' y PMB).

Hipótesis 4. El nivel de secreción de BDNF, NGF e IGF-1 aumentará después del primer y segundo ciclo de HIIT en comparación con el valor inicial en el grupo PD-TR, y se mantendrá en el período de seguimiento de 1 año. A diferencia del grupo PD-TR, la mejora en el nivel de secreción de BDNF, NGF e IGF-1 no estará presente en el grupo PD-NTR o incluso su nivel disminuirá después de 1 año de seguimiento. La respuesta neuroplástica de los pacientes con EP al HIIT estará influenciada por el tipo de polimorfismo BDNF, con una respuesta potencialmente peor para el polimorfismo Val66Met de BDNF (este polimorfismo provoca un cambio de valina a metionina en la posición 66 de la proteína proBDNF).

Objetivo 5. Investigar las relaciones de la disponibilidad presináptica de DA con el nivel de NPF, PMB y BDNF de un tipo de polimorfismo específico.

Hipótesis 5. Los investigadores plantean la hipótesis de que el aumento de la disponibilidad de DA presináptica relacionado con el HIIT se correlacionará significativamente de forma positiva con: (i) una mejora de los NPF y los PMB, y con un aumento del nivel de secreción de BDNF en la sangre, y (ii) negativamente con el BDNF Val66Met tipo de polimorfismo en el grupo PD-TR. Contrariamente a lo anterior, existirán correlaciones inexistentes o menos significativas de la disponibilidad de DA estriatal presináptica con el nivel de NPF, PMB y BDNF en el grupo PD-NTR.

II. Diseño de la investigación y plan de trabajo

Este proyecto es un estudio controlado aleatorizado de seguimiento longitudinal de 1 año con 3 brazos. Los investigadores de este estudio llevan a cabo un proceso de aleatorización de tipo bloque completo utilizando sobres sellados numerados secuencialmente. Se utilizan sobres opacos para ocultar la asignación. El proyecto inscribe a dos grupos de pacientes con EP: PD-TR - los pacientes con EP que realizarán el ciclo de entrenamiento físico; PD-NTR: pacientes con DP no entrenados y un H-CO: grupo de control sano que no realizará los ciclos de HIIT. Todos los sujetos con PD (PD-TR y PD-NTR) serán examinados durante su "fase OFF" de medicación en los siguientes momentos: Pre HIIT 1, 1 semana, 1,5 meses y 3 meses Post HIIT 1; y luego de manera similar 1 semana, 1,5 meses y 3 meses Post HIIT 2. El sujeto de H-CO se evaluará solo una vez.

tercero Metodología de investigación

III.1.1. Características de los sujetos Las 40 personas con EP (de 45 a 65 años de edad) califican para el estudio después de que se les haya diagnosticado una EP idiopática, según una evaluación neurológica. El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson se basa en la historia clínica, los exámenes físicos y neurológicos y la respuesta a la L-dopa. Los pacientes son evaluados clínicamente con la escala UPDRS y H&Y por un neurólogo experimentado en trastornos del movimiento. Para obtener el grupo más homogéneo de pacientes con un tipo de medicación unificado (importante para las mediciones de PET), que podrán realizar el ciclo HIIT y participar plenamente en las sesiones de prueba, los investigadores limitan el reclutamiento de pacientes a EP leve (1-2 puntos en la escala H&Y) con predominio de bradicinesia y ausencia o temblor menos acentuado. El grupo de control sano estará compuesto por individuos sanos de la misma edad, sexo, altura y masa corporal.

III.1.2. Reclutamiento de sujetos Los sujetos de PD se reclutan en Clínicas de Neurología en Varsovia, Polonia. El grupo de sujetos de control de ancianos sanos se recluta sobre la base de: (i) anuncios públicos y (ii) contactos con las universidades de la tercera edad y los clubes de personas mayores de la ciudad de Varsovia.

III.2. Procedimientos de entrenamiento Los pacientes del grupo PD-TR realizarán dos ciclos HIIT de 12 semanas divididos con 3 meses de descanso. Este ciclo HIIT constará de tres sesiones de entrenamiento de 1 hora semanales. Cada sesión de entrenamiento de 1 hora constará de 10 minutos de calentamiento (a baja velocidad voluntaria), 40 minutos de ejercicio por intervalos y 10 minutos de fase de enfriamiento. En cada sesión de entrenamiento, la parte del ejercicio de intervalo consistirá en 10 series de 4 minutos de intervalo, incluidos 2 minutos de ciclismo a ≥ 60 [rpm], pero preferiblemente a 80-90 [rpm] (fase rápida de intervalo) y 2 minutos de ciclismo. a ≤ 60 [rpm] (fase lenta del intervalo). El entrenamiento se realizará en una bicicleta ergométrica estacionaria (MONARK, Ergomedic 874E, Suecia), que permite medir la cadencia [rpm]) y la potencia [W]. La frecuencia cardíaca (FC, [lpm]) se medirá mediante el sistema Polar (Polar, Finlandia). El supervisor de entrenamiento ajustará la resistencia de cada paciente para garantizar que el ciclismo alcance la frecuencia cardíaca objetivo (THR) de cada paciente y con la velocidad adecuada. Todas las sesiones de entrenamiento se realizarán con la medicación del paciente en fase (efecto beneficioso de la medicación antiparkinsoniana). Los pacientes pedalearán en el cicloergómetro al 60%-80% de su FCmáx individualizada y se les animará a pedalear más rápido (80-90 rpm, o un 30% más rápido que su velocidad voluntaria preferida) durante la fase rápida del entrenamiento interválico. Cada paciente aumentará su frecuencia cardíaca objetivo cada 2 semanas en un 5 % desde el 60 % hasta el 80 % en el siguiente orden: 60 % de la FCmáx durante las dos primeras semanas, 65 % durante la semana 3-4, 70 % durante 5-6 semanas, 75% durante 7-9 semanas y 80% durante 10-12 semanas de entrenamiento. Durante cada parte de estas 36 sesiones de entrenamiento (calentamiento; fase rápida y lenta de la parte de entrenamiento por intervalos; desaceleración), para cada sujeto, los investigadores medirán: (i) los valores del % de FCmáx, (ii) la cadencia y potencia, y (iii) la percepción de los pacientes de la intensidad del ejercicio usando la Calificación de Borg de Esfuerzo Percibido (RPE) (Borg, 1982). Para mejorar la participación cognitiva en pacientes con EP que realizan ejercicio, los datos de cadencia (velocidad de ciclismo) se presentarán en la pantalla de cada paciente mediante un sistema de retroalimentación personalizado. El paciente verá dos barras verticales, en las que la primera será el nivel objetivo de velocidad establecido (apropiado para la fase lenta o rápida del intervalo) y la segunda será la velocidad real generada por el ejercicio del paciente. Además, los pacientes con EP recibirán indicaciones con metrónomo y comentarios verbales del instructor para que pedaleen con el ritmo adecuado que se ajustará a la velocidad establecida.

IV. análisis estadístico

Los investigadores primero realizarán una comparación entre grupos para todas las características clínicas y demográficas para verificar las diferencias de referencia (prueba t de Student o pruebas U de Mann-Whitney para datos con distribución normal y no normal o la prueba exacta de Fisher para datos de contingencia). Se utilizará ANOVA de medidas repetidas para realizar una comparación entre grupos de los cambios en los puntos de prueba. Los efectos principales significativos se someterán luego a una comparación por pares post-hoc principalmente entre PD-TR y PD-NTR, y PD-TR y H-CO. Se realizará un análisis de correlación (coeficiente de correlación de Pearson o Spearman) entre los datos de PET (que muestran la disponibilidad de DA) y los resultados de los marcadores de neuroplasticidad, EEG, IRMf (que describen NPF), PMB. Para todos los análisis, se establecerá un nivel de significación de α=0,05 con ajustes de Bonferroni para comparaciones múltiples cuando sea necesario.