Wpływ treningu interwałowego o wysokiej intensywności na mechanizmy neuroplastyczności u pacjentów z chorobą Parkinsona

I. Cele projektu badawczego

Cel 1. Zbadanie wpływu dwóch cykli HIIT na dostępność prążkowia presynaptycznego (w skorupie grzbietowej) badanych pacjentów z ChP metodą obrazowania PET z wychwytem 18F-dopa - [18F]fluorodopa, co zapewnia w tym przypadku bardzo dobry wskaźnik przywróconej presynaptyczna funkcja dopaminergiczna prążkowia (Brooks i Pavese, 2011).

Hipoteza 1. Presynaptyczna funkcja dopaminergiczna prążkowia poprawi się (wzrost wychwytu 18F-dopa) po pierwszym i drugim ataku cyklu HIIT w porównaniu z wartością wyjściową w grupie PD-TR i utrzyma się w ciągu 1 roku obserwacji (3 miesiące po drugim HIIT przerwanie cyklu). W grupie PD-NTR presynaptyczna funkcja dopaminergiczna prążkowia nie ulegnie poprawie, a nawet ulegnie pogorszeniu (zmniejszenie wychwytu 18F-dopa) w tym samym przedziale czasowym. Co ważne dla tej hipotezy, roczny spadek 18F-dopa w skorupie wynosi około 10% we wczesnej PD (Morrish i in., 1995).

Cel 2. Scharakteryzowanie wpływu dwóch cykli HIIT na funkcje neurofizjologiczne (NPF): (i) motorycznych i poznawczych struktur podkorowych i korowych (które są krytycznie zależne od presynaptycznej dostępności DA), przy użyciu fMRI i EEG oraz (ii ) mięśni szkieletowych zaangażowanych w zadanie ruchowe, z wykorzystaniem powierzchniowego EMG. Następujące funkcje neurofizjologiczne ośrodkowego układu nerwowego (OUN) będą testowane podczas wykonywania zależnego od dostępności zadania motorycznego palca wskazującego zależnego od dyspozycyjności DA oraz podczas wyobrażania sobie tego zadania motorycznego (zadanie poznawcze): (i) poziom aktywacji podkorowych i struktur korowych oraz (ii) siły sprzężenia funkcjonalnego (połączenia funkcjonalnego) między strukturami nerwowymi. W przypadku NPF mięśni szkieletowych badacze zbadają strategię aktywacji jednostek motorycznych. Ponadto, ponieważ badacze będą rejestrować jednocześnie EEG i EMG, ocenią siłę sprzężenia korowo-mięśniowego.

Hipoteza 2. NPF poprawią się po pierwszej i drugiej sesji cyklu HIIT w porównaniu z wartościami wyjściowymi w grupie PD-TR i utrzymają się w ciągu 1 roku obserwacji. Mianowicie badacze spekulują, że dla zadania motorycznego i zadania wyobrażeniowego w czynności OUN będzie to: (1) wzrost aktywacji istoty czarnej (SN), skorupy (PUT), pierwotnej kory ruchowej (M1), dodatkowej obszar (SMA); (2) zmniejszenie aktywacji bocznej kory przedruchowej (PMC) i móżdżku; przy jednoczesnym (3) zwiększeniu sprzężenia funkcjonalnego: SN z PUT; PUT z M1, PMC, SMA i grzbietowo-boczną korą przedczołową (DLPFC); i DLPFC z M1, PMC, SMA i móżdżkiem; (4) zmniejszenie funkcjonalnego sprzężenia między M1, PMC, SMA, móżdżkiem i korą ciemieniową; oraz (5) dla zadania wyobrażeń umysłowych badacze dodatkowo zakładają wzrost aktywacji kory ciemieniowej i spadek aktywacji kory potylicznej. Dla funkcji mięśni szkieletowych będzie to poprawa strategii rekrutacji jednostek motorycznych. Biorąc pod uwagę dane z jednoczesnej rejestracji aktywności elektrycznej kory mózgowej i mięśni szkieletowych zaangażowanych w zadania ruchowe, badacze zakładają wzmocnienie sprzężenia korowo-mięśniowego. W grupie PD-NTR NPF nie poprawią się lub nawet ulegną pogorszeniu w tym samym przedziale czasowym, a zwłaszcza po 1 roku od wartości wyjściowych.

Cel 3. Scharakteryzowanie wpływu dwóch cykli HIIT na zachowania psychomotoryczne (PMB), krytycznie zależne od dostępności DA i NPF mózgu. Następujące PMB zostaną przetestowane podczas kilku eksperymentów: (1) samodzielnie zainicjowane dwuręczne zadanie ruchu zgięcia/wyprostu palca wskazującego w przeciwfazie i obraz mentalny tego zadania podczas skanów fMRI, (2) samodzielnie zainicjowane dwuręczne odwodzenie palca wskazującego w przeciwfazie/ przywodzenie zadania ruchowego i mentalne wyobrażenie tego zadania podczas jednoczesnej rejestracji EEG, EMG i siły; (3) prosty test funkcjonalny sprawności oburęcznej (za pomocą testu z kołkami), (4) ocena wszystkich motorycznych i niemotorycznych objawów PD na podstawie oceny neurologicznej, (5) ogólna funkcja poznawcza, aw szczególności aspekty funkcji wykonawczych, za pomocą testów psychologicznych.

Hipoteza 3. PMB poprawią się po pierwszym i drugim ataku cyklu HIIT w porównaniu z wartością wyjściową w grupie PD-TR i utrzymają się w rocznym okresie obserwacji, w wyniku poprawy dostępności presynaptycznej prążkowia DA i NPF, Poprawa PMB nie będzie występowała w grupie PD-NTR lub nawet PMB ulegnie pogorszeniu w tym samym przedziale czasowym, a zwłaszcza po 1 roku od wartości wyjściowej.

Cel 4. Ocena: (i) wpływu dwóch cykli HIIT na poziom wydzielania BDNF (mózgowy czynnik neurotroficzny), NGF (czynnik wzrostu nerwów), IGF-1 (insulinopodobny czynnik wzrostu typu 1) we krwi traktowane jako markery efektywności neuroplastyczności oraz (ii) wpływu polimorfizmu BDNF na neuroplastyczną odpowiedź pacjentów z PD na HIIT (wyrażającą się indukowanym wysiłkiem fizycznym wzrostem presynaptycznego poziomu DA oraz poprawą NPF' i PMB).

Hipoteza 4. Poziom wydzielania BDNF, NGF i IGF-1 wzrośnie po pierwszym i drugim ataku cyklu HIIT w porównaniu do wartości wyjściowych w grupie PD-TR i utrzyma się w ciągu 1 roku obserwacji. W przeciwieństwie do grupy PD-TR poprawa poziomu wydzielania BDNF, NGF i IGF-1 nie będzie występowała w grupie PD-NTR lub nawet ich poziom obniży się po 1 roku obserwacji. Na reaktywność neuroplastyczną pacjentów z PD na HIIT będzie miał wpływ typ polimorfizmu BDNF, z potencjalnie gorszą reakcją na polimorfizm Val66Met BDNF (ten polimorfizm powoduje zmianę waliny na metioninę w pozycji 66 białka proBDNF).

Cel 5. Zbadanie zależności między dostępnością presynaptycznych DA a poziomem NPF, PMB i BDNF określonego typu polimorfizmu.

Hipoteza 5. Badacze stawiają hipotezę, że związany z HIIT wzrost dostępności presynaptycznej DA będzie istotnie pozytywnie skorelowany z: (i) poprawą NPF i PMB oraz ze zwiększonym poziomem wydzielania BDNF we krwi, oraz (ii) ujemnie z BDNF Val66Met typ polimorfizmu w grupie PD-TR. W przeciwieństwie do powyższego, w grupie PD-NTR będzie brak lub mniej istotnych korelacji dostępności presynaptycznej DA z prążkowia z poziomem NPF, PMB i BDNF.

II. Projekt badań i plan pracy

Ten projekt jest podłużnym, rocznym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem kontrolnym z 3 ramionami. Cały proces randomizacji typu blokowego jest przeprowadzany przez badaczy tego badania przy użyciu kolejno ponumerowanych zapieczętowanych kopert. Nieprzezroczyste koperty służą do ukrywania przydziału. Projekt obejmuje dwie grupy pacjentów z PD: PD-TR – pacjentów z PD, którzy będą wykonywać cykl treningu fizycznego; PD-NTR – nietrenujący pacjenci z PD i jedna H-CO – grupa kontrolna zdrowa, która nie będzie wykonywać cykli HIIT. Wszyscy pacjenci z PD (PD-TR i PD-NTR) zostaną zbadani podczas „fazy OFF” przyjmowania leków w następujących punktach czasowych: przed HIIT 1, 1 tydzień, 1,5 miesiąca i 3 miesiące po HIIT 1; a następnie podobnie 1 tydzień, 1,5 miesiąca i 3 miesiące po HIIT 2. Osoba z H-CO zostanie przebadana tylko raz.

III. Metodologia Badań

III.1.1. Charakterystyka badanych 40 osób z ChP (w wieku 45-65 lat) zostało zakwalifikowanych do badania po rozpoznaniu idiopatycznej ChP na podstawie oceny neurologicznej. Rozpoznanie choroby Parkinsona opiera się na historii medycznej, badaniach fizykalnych i neurologicznych oraz odpowiedzi na L-dopę. Pacjenci są oceniani klinicznie za pomocą skali UPDRS i H&Y przez doświadczonego neurologa zajmującego się zaburzeniami ruchowymi. Aby uzyskać jak najbardziej jednorodną grupę pacjentów z ujednoliconym rodzajem leków (ważne przy pomiarach PET), którzy będą mogli wykonać cykl HIIT i w pełni uczestniczyć w sesjach testowych, badacze ograniczają rekrutację pacjentów do łagodnych PD (1-2 pkt. w skali H&Y) z przewagą spowolnienia ruchowego i brakiem lub słabiej nasilonym drżeniem. Zdrowa grupa kontrolna będzie składać się ze zdrowych osób dobranych pod względem wieku, płci, wzrostu i masy ciała.

III.1.2. Rekrutacja pacjentów Pacjenci z PD są rekrutowani z Klinik Neurologii w Warszawie. Rekrutacja osób zdrowych w podeszłym wieku do grupy kontrolnej odbywa się na podstawie: (i) ogłoszeń publicznych oraz (ii) kontaktów z Uniwersytetami Trzeciego Wieku i Klubami Seniora działającymi na terenie Warszawy.

III.2. Procedury treningowe Pacjenci z grupy PD-TR wykonają dwa 12-tygodniowe cykle HIIT podzielone 3-miesięczną przerwą. Ten cykl HIIT będzie składał się z trzech 1-godzinnych sesji treningowych tygodniowo. Każda 1-godzinna sesja treningowa będzie składać się z 10-minutowej rozgrzewki (z wolnym tempem), 40-minutowych ćwiczeń interwałowych i 10-minutowej fazy schładzania. W każdej sesji treningowej część ćwiczeń interwałowych składać się będzie z 10 serii po 4 minuty interwału w tym 2 minuty jazdy na rowerze z prędkością ≥ 60 [obr/min], ale najlepiej 80-90 [obr/min] (szybka faza interwału) oraz 2 minuty jazdy na rowerze przy ≤ 60 [rpm] (wolna faza interwału). Trening zostanie przeprowadzony na stacjonarnym ergometrze rowerowym (MONARK, Ergomedic 874E, Szwecja), który umożliwia pomiar kadencji [rpm]) oraz mocy [W]. Tętno (HR, [bpm]) będzie mierzone przez system Polar (Polar, Finlandia). Kierownik szkolenia dostosuje opór dla każdego pacjenta, aby zapewnić jazdę na rowerze z docelowym tętnem (THR) każdego pacjenta iz odpowiednią prędkością. Wszystkie sesje treningowe będą prowadzone w fazie przyjmowania leków przez pacjentów (korzystny wpływ leków przeciw parkinsonizmowi). Pacjenci będą pedałować na cykloergometrze przy 60%-80% ich zindywidualizowanego HRmax i będą zachęcani do szybszej jazdy na rowerze (80-90 obr./min lub 30% szybciej niż preferowana prędkość) podczas szybkiej fazy treningu interwałowego. Każdy pacjent będzie zwiększał swoją docelową częstość akcji serca co 2 tygodnie o 5% od 60% do 80% w następującej kolejności: 60% HRmax w ciągu pierwszych dwóch tygodni, 65% w ciągu 3-4 tygodni, 70% w 5-6 tygodniu, 75% w 7-9 tygodniu i 80% w 10-12 tygodniu okresu treningowego. Podczas każdej części tych 36 sesji treningowych (rozgrzewka; szybka i wolna faza części treningu interwałowego; spowolnienie) dla każdego badanego badacze zmierzą: (i) wartości % HRmax, (ii) kadencję i moc oraz (iii) postrzeganie intensywności ćwiczeń przez pacjentów przy użyciu oceny odczuwanego wysiłku Borg (RPE) (Borg, 1982). Aby zwiększyć zaangażowanie poznawcze ćwiczących pacjentów z chorobą Parkinsona, dane dotyczące rytmu (prędkości jazdy na rowerze) będą prezentowane na ekranie każdego pacjenta za pomocą niestandardowego systemu sprzężenia zwrotnego. Pacjent zobaczy dwa pionowe słupki, na których pierwszy będzie ustawiony docelowy poziom prędkości (odpowiedni dla wolnej lub szybkiej fazy interwału), a drugi będzie rzeczywistą prędkością generowaną przez ćwiczącego pacjenta. Dodatkowo pacjenci z ChP będą nakłaniani metronomem i słownymi komentarzami instruktora do pedałowania w odpowiednim rytmie, który zostanie dostosowany do ustawionej prędkości.

IV. Analiza statystyczna

Badacze najpierw przeprowadzą porównanie między grupami dla wszystkich danych demograficznych i klinicznych, aby sprawdzić różnice w punkcie wyjściowym (test t Studenta lub testy U Manna-Whitneya dla danych o rozkładzie normalnym i nienormalnym lub dokładny test Fishera dla danych warunkowych). ANOVA z powtarzanymi pomiarami zostanie wykorzystana do przeprowadzenia międzygrupowego porównania zmian w punktach testowych. Znaczące efekty główne zostaną następnie poddane porównaniom parami post-hoc, głównie między PD-TR i PD-NTR oraz PD-TR i H-CO. Analiza korelacji (współczynnik korelacji Pearsona lub Spearmana) zostanie przeprowadzona między danymi PET (pokazującymi dostępność DA) a wynikami fMRI, EEG, EMG (opisującymi NPF), PMB i markerami neuroplastyczności. Dla wszystkich analiz poziom istotności zostanie ustawiony na α = 0,05 z poprawkami Bonferroniego dla wielokrotnych porównań, jeśli to konieczne.