Effekt av högintensiv intervallträning på mekanismer för neuroplasticitet hos patienter med Parkinsons sjukdom

I. Forskningsprojektets mål

Mål 1. Att undersöka effekten av två HIIT-cykler på presynaptisk striatal DA-tillgänglighet (i dorsal putamen) hos de testade PD-patienterna med PET-avbildningsmetoden med 18F-dopa - [18F]fluorodopa-upptaget, vilket i detta fall ger ett mycket bra index för återställd striatal presynaptisk dopaminerg funktion (Brooks och Pavese, 2011).

Hypotes 1. Den presynaptiska striatala dopaminerga funktionen kommer att förbättras (ökning av 18F-dopa-upptaget) efter den första och andra anfallen av HIIT-cykeln jämfört med baslinjen i PD-TR-gruppen, och kommer att bibehållas inom 1 års uppföljningsperiod (3 månader efter den andra HIIT) cykelavbrott). I PD-NTR-gruppen kommer den presynaptiska striatala dopaminerga funktionen inte att förbättras eller till och med försämras (minskning av 18F-dopa-upptaget) under samma tidsintervall. Viktigt för denna hypotes är den årliga minskningen av putaminal 18F-dopa cirka 10 % i tidig PD (Morrish et al., 1995).

Syfte 2. Att karakterisera en påverkan av två HIIT-cykler på neurofysiologiska funktioner (NPF) av: (i) motoriska och kognitiva subkortikala och kortikala strukturer (som är kritiskt beroende av den presynaptiska DA-tillgängligheten), med hjälp av fMRI och EEG, och (ii) ) skelettmuskler engagerade i motorisk uppgift, med hjälp av yt-EMG. Följande neurofysiologiska funktioner i det centrala nervsystemet (CNS) kommer att testas under utförandet av den DA tillgänglighetsberoende självinitierade pekfingermotoruppgiften och under mentala bilder av denna motoriska uppgift (kognitiv uppgift): (i) en nivå av aktivering av subkortikal och kortikala strukturer, och (ii) styrkan hos funktionell koppling (funktionell anslutning) mellan neurala strukturer. För NPF:er för skelettmuskler kommer utredarna att studera en strategi för aktivering av motoriska enheter. Dessutom, eftersom utredarna kommer att spela in EEG och EMG samtidigt, kommer utredarna att bedöma styrkan av kortiko-muskulär koppling.

Hypotes 2. NPF kommer att förbättras efter den första och andra anfallen av HIIT-cykeln jämfört med baslinjen i PD-TR-gruppen, och kommer att bibehållas inom 1 års uppföljningsperiod. Utredarna spekulerar nämligen att för den motoriska uppgiften och mentala bilduppgiften i CNS-aktivitet kommer det att vara: (1) en ökning av aktiveringen i substantia nigra (SN), putamen (PUT), primär motorisk cortex (M1), kompletterande motorisk område (SMA); (2) minskning av aktiveringen av lateral premotorisk cortex (PMC) och cerebellum; med samtidig (3) ökning av funktionell koppling av: SN med PUT; PUT med M1, PMC, SMA och dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC); och DLPFC med Ml, PMC, SMA och cerebellum; (4) minskning av funktionell koppling mellan M1, PMC, SMA, cerebellum och parietal cortex; och (5) för den mentala bilduppgiften antar utredarna dessutom en ökning av parietal och minskning av occipital cortex-aktivering. För skelettmuskelfunktionen kommer det att vara en förbättring av rekryteringsstrategin för motoriska enheter. Med hjälp av data från den samtidiga registreringen av elektrisk aktivitet hos hjärnbarken och skelettmuskler som är engagerade i motoriska uppgifter, antar utredarna förstärkning av kortikomuskulär koppling. I PD-NTR-gruppen kommer NPF inte att förbättras eller till och med försämras under samma tidsintervall och särskilt efter 1 år från baslinjen.

Syfte 3. Att karakterisera en påverkan av två HIIT-cykler på psykomotoriska beteenden (PMB), kritiskt beroende av DA-tillgänglighet och hjärnans NPF. Följande PMB:er kommer att testas under flera experiment: (1) självinitierad bimanuell anti-fas pekfingerflexion/extensionsrörelseuppgift och mental bild av denna uppgift under fMRI-skanningarna, (2) självinitierad bimanuell antifas pekfingerabduktion/ adduktionsrörelseuppgift och mental bild av denna uppgift under samtidiga EEG-, EMG- och kraftinspelningar; (3) enkelt funktionstest av bimanuell skicklighet (med hjälp av pegboard-test), (4) utvärdering av alla motoriska och icke-motoriska PD-symptom, baserat på neurologisk bedömning, (5) övergripande kognitiv funktion och specifikt aspekter av exekutiva funktioner med hjälp av psykologiska tester.

Hypotes 3. PMB kommer att förbättras efter den första och andra anfallen av HIIT-cykeln jämfört med baslinjen i PD-TR-gruppen, och kommer att bibehållas inom 1 års uppföljningsperiod, som en konsekvens av förbättringarna av presynaptisk striatala DA-tillgänglighet och NPF, Förbättringen av PMB kommer inte att finnas i PD-NTR-gruppen, eller till och med PMB kommer att försämras under samma tidsintervall och särskilt efter 1 år från baslinjen.

Syfte 4. Att utvärdera: (i) effekten av två HIIT-cykler på BDNF (hjärnhärledd neurotrofisk faktor), NGF (nervtillväxtfaktor), IGF-1 (insulinliknande tillväxtfaktor typ 1) utsöndringsnivå i blod behandlat som markörer av neuroplasticitetseffektivitet och (ii) en påverkan av BDNF-polymorfism på PD-patienter neuroplastisk lyhördhet för HIIT (uttryckt i träningsinducerad ökning av presynaptisk DA-nivå och förbättring av NPF' och PMB).

Hypotes 4. Sekretionsnivån för BDNF, NGF och IGF-1 kommer att öka efter den första och andra anfallen av HIIT-cykeln jämfört med baslinjen i PD-TR-gruppen, och kommer att bibehållas inom 1 års uppföljningsperiod. I motsats till PD-TR-gruppen kommer förbättringen av BDNF-, NGF- och IGF-1-sekretionsnivåer inte att finnas i PD-NTR-gruppen eller till och med deras nivå kommer att minska efter 1 års uppföljning. PD-patienternas neuroplastiska lyhördhet för HIIT kommer att påverkas av BDNF-polymorfismtypen, med potentiellt sämre lyhördhet för Val66Met-polymorfismen av BDNF (denna polymorfism orsakar en förändring av valin till metionin vid position 66 av proBDNF-proteinet).

Syfte 5. Att undersöka sambanden mellan presynaptisk DA-tillgänglighet med NPF-, PMB- och BDNF-nivåer av specifik polymorfismtyp.

Hypotes 5. Utredarna antar att den HIIT-relaterade ökningen av presynaptisk DA-tillgänglighet kommer att vara signifikant positivt korrelerad med: (i) en förbättring av NPF och PMB, och med en ökad nivå av BDNF-utsöndring i blod, och (ii) negativt med BDNF Val66Met polymorfism typ i PD-TR grupp. I motsats till ovanstående kommer det att saknas eller mindre signifikanta korrelationer av presynaptisk striatal DA-tillgänglighet med NPF, PMB och BDNF-nivå i PD-NTR-gruppen.

II. Forskningsdesign och arbetsplan

Detta projekt är en longitudinell, 1-års uppföljning av randomiserad kontrollerad studie med 3 armar. Randomiseringsprocess av hel blocktyp utförs av utredarna av denna studie med sekventiellt numrerade förseglade kuvert. Ogenomskinliga kuvert används för att dölja allokering. Projektet registrerar två grupper av PD-patienter: PD-TR - de PD-patienter som ska utföra fysisk träningscykel; PD-NTR - icke-tränade PD-patienter och en H-CO - frisk kontrollgrupp som inte kommer att utföra HIIT-cyklerna. Alla PD-patienter (PD-TR och PD-NTR) kommer att undersökas under sin medicinering "OFF-fas" under följande tidpunkter: Pre HIIT 1, 1 vecka-, 1,5 månad- och 3 månader-Post HIIT 1; och sedan på liknande sätt 1 vecka-, 1,5 månad- och 3 månader-Post HIIT 2. Ämnet från H-CO kommer att testas endast en gång.

III. Forskningsmetodik

III.1.1. Ämnesegenskaper De 40 PD-individerna (i åldern 45-65 år) är kvalificerade för studien efter att ha diagnostiserats att ha en idiopatisk PD, baserat på neurologisk bedömning. Diagnosen Parkinsons sjukdom baseras på sjukdomshistoria, fysiska och neurologiska undersökningar och svar på L-dopa. Patienter utvärderas kliniskt med UPDRS och H&Y-skalan av erfaren rörelsestörningsneurolog. För att få den mest homogena gruppen av patienter med enhetlig typ av medicinering (viktigt för PET-mätningar), som kommer att kunna utföra HIIT-cykeln och delta fullt ut i testsessionerna, begränsar utredarna patienters rekrytering till mild PD (1-2 poäng). i H&Y-skala) med förekomst av bradykinesi och frånvaro eller mindre accentuerad tremor. Den friska kontrollgruppen kommer att bestå av friska individer som matchar ålder, kön, längd och kroppsmassa.

III.1.2. Ämnesrekrytering PD-personerna rekryteras från Neurology Clinics i Warszawa, Polen. Den friska äldre kontrollgruppen av försökspersoner rekryteras baserat på: (i) offentlig reklam och (ii) kontakter med universiteten i den tredje åldern och seniorklubbarna runt staden Warszawa.

III.2. Träningsprocedurer Patienterna från PD-TR-gruppen kommer att utföra två 12-veckors HIIT-cykler uppdelade med 3 månaders paus. Denna HIIT-cykel kommer att bestå av tre 1-timmes träningspass varje vecka. Varje 1-timmes träningspass kommer att bestå av 10 minuters uppvärmning (med låg frivillig hastighet), 40 minuters intervallträning och 10 minuters nedkylningsfas. I varje träningspass kommer intervallträningsdelen att bestå av 10 set med 4 minuters intervall inklusive 2 minuters cykling vid ≥ 60 [rpm], men helst vid 80-90 [rpm] (snabb fas av intervallet) och 2 minuters cykling vid ≤ 60 [rpm] (långsam fas av intervall). Träningen kommer att utföras på en stationär cykelergometer (MONARK, Ergomedic 874E, Sverige), som gör det möjligt att mäta kadens [rpm]) och effekt [W]. Pulsen (HR, [bpm]) kommer att mätas av Polar-systemet (Polar, Finland). Träningsledaren kommer att justera motståndet för varje patient för att säkerställa cykling vid varje patients målpuls (THR) och med lämplig hastighet. Alla träningspass kommer att utföras medan patienternas medicinering pågår (gynnsam effekt av antiparkinsonmedicinering). Patienterna kommer att trampa på cykloergometern vid 60%-80% av sin individuella HRmax och kommer att uppmuntras att cykla snabbare (80-90 rpm, eller 30% snabbare än sin föredragna frivilliga hastighet) under den snabba fasen av intervallträningen. Varje patient kommer att öka sin målpuls varannan vecka med 5 % från 60 % upp till 80 % i följande ordning: 60 % av HRmax under de första två veckorna, 65 % under de 3-4 veckorna, 70 % under 5-6 veckor, 75% under 7-9 veckor och 80% under 10-12 veckors träningsperiod. Under varje del av dessa 36 träningspass (uppvärmning; snabb och långsam fas av intervallträningsdelen; sakta ner), för varje ämne kommer utredarna att mäta: (i) värdena för % av HRmax, (ii) kadens och kraft och (iii) patienternas uppfattning om träningsintensitet med hjälp av Borg Rating of Perceived Exertion (RPE) (Borg, 1982). För att öka det kognitiva engagemanget hos motionerade PD-patienter kommer kadensdata (cykelhastighet) att presenteras på varje patients skärm med hjälp av ett skräddarsytt feedbacksystem. Patienten kommer att se två vertikala staplar, på vilka den första kommer att vara den inställda målnivån för hastighet (lämplig för den långsamma eller snabba fasen av intervallet) och den andra kommer att vara den faktiska hastigheten som genereras av tränande patient. Dessutom kommer PD-patienterna att uppmanas med metronom och verbala kommentarer från instruktören att trampa med lämplig rytm som kommer att anpassas till den inställda hastigheten.

IV. Statistisk analys

Utredarna kommer först att utföra en jämförelse mellan grupper för alla demografiska och kliniska egenskaper för att kontrollera om det finns skillnader i baslinje (Student's t-test eller Mann-Whitney U-test för normal- och icke-normalfördelade data eller Fishers exakta test för beredskapsdata). Upprepade åtgärder ANOVA kommer att användas för att utföra en jämförelse mellan grupper av förändringar i testpunkterna. Betydande huvudeffekter kommer sedan att utsättas för en post-hoc parvis jämförelse främst mellan PD-TR och PD-NTR, och PD-TR och H-CO. Korrelationsanalys (Pearson eller Spearman korrelationskoefficient) kommer att utföras mellan PET-data (visar DA-tillgänglighet) och fMRI, EEG, EMG (beskriver NPF), PMB och neuroplasticitetsmarkörer. För alla analyser kommer en signifikansnivå att sättas till α=0,05 med Bonferroni-justeringar för flera jämförelser vid behov.