Efeito do Treinamento Intervalado de Alta Intensidade nos Mecanismos de Neuroplasticidade em Pacientes com Doença de Parkinson

I. Objetivos do Projeto de Pesquisa

Objetivo 1. Examinar o efeito de dois ciclos de HIIT na disponibilidade de DA estriatal pré-sináptica (no putâmen dorsal) nos pacientes com DP testados usando o método de imagem PET com captação de 18F-dopa - [18F]fluorodopa, que fornece, neste caso, um índice muito bom de restauração função dopaminérgica pré-sináptica estriatal (Brooks e Pavese, 2011).

Hipótese 1. A função dopaminérgica estriatal pré-sináptica melhorará (aumento da captação de 18F-dopa) após a primeira e a segunda sessão do ciclo HIIT em comparação com a linha de base no grupo PD-TR e se manterá no período de acompanhamento de 1 ano (3 meses após o segundo HIIT cessação do ciclo). No grupo PD-NTR, a função dopaminérgica estriatal pré-sináptica não melhorará ou até piorará (diminuição da captação de 18F-dopa) no mesmo intervalo de tempo. Importante para esta hipótese, a diminuição anual de 18F-dopa putaminal é de cerca de 10% no início da DP (Morrish et al., 1995).

Objetivo 2. Caracterizar a influência de dois ciclos de HIIT nas funções neurofisiológicas (NPFs) de: (i) estruturas motoras e cognitivas subcorticais e corticais, (que são criticamente dependentes da disponibilidade de DA pré-sináptica), usando fMRI e EEG, e (ii ) músculos esqueléticos envolvidos em tarefas motoras, usando EMG de superfície. As seguintes funções neurofisiológicas do sistema nervoso central (SNC) serão testadas durante o desempenho da tarefa motora do dedo indicador auto-iniciada dependente da disponibilidade DA e durante a imagem mental desta tarefa motora (tarefa cognitiva): (i) um nível de ativação de subcortical e estruturas corticais, e (ii) força do acoplamento funcional (conectividade funcional) entre estruturas neurais. Para os NPFs dos músculos esqueléticos, os investigadores estudarão uma estratégia de ativação das unidades motoras. Além disso, uma vez que os investigadores irão registrar EEG e EMG simultaneamente, os investigadores irão avaliar a força do acoplamento cortico-muscular.

Hipótese 2. Os NPFs melhorarão após a primeira e a segunda sessão do ciclo HIIT em comparação com a linha de base no grupo PD-TR e se sustentarão no período de acompanhamento de 1 ano. Nomeadamente, os investigadores especulam que para a tarefa motora e a tarefa de imagens mentais na atividade do SNC, haverá: (1) um aumento da ativação na substância negra (SN), putâmen (PUT), córtex motor primário (M1), motor suplementar área (SMA); (2) diminuição da ativação do córtex pré-motor lateral (PMC) e cerebelo; com (3) aumento simultâneo do acoplamento funcional de: SN com PUT; PUT com M1, PMC, SMA e córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC); e DLPFC com M1, PMC, SMA e cerebelo; (4) diminuição do acoplamento funcional entre M1, PMC, SMA, cerebelo e córtex parietal; e (5) para a tarefa de imagens mentais, os investigadores assumem adicionalmente um aumento da ativação do córtex parietal e diminuição da ativação do córtex occipital. Para a função do músculo esquelético haverá uma melhora na estratégia de recrutamento das unidades motoras. Levando em consideração os dados do registro simultâneo da atividade elétrica do córtex cerebral e dos músculos esqueléticos envolvidos em tarefas motoras, os pesquisadores assumem o fortalecimento do acoplamento corticomuscular. No grupo PD-NTR, os NPFs não melhorarão ou até piorarão no mesmo intervalo de tempo e principalmente após 1 ano da linha de base.

Objetivo 3. Caracterizar a influência de dois ciclos de HIIT nos comportamentos psicomotores (PMBs), criticamente dependentes da disponibilidade de DA e dos NPFs cerebrais. Os seguintes PMBs serão testados durante vários experimentos: (1) tarefa de movimento de flexão/extensão do dedo indicador bimanual antifase autoiniciada e imagens mentais dessa tarefa durante as varreduras de fMRI, (2) abdução/abdução do dedo indicador antifase bimanual autoiniciada tarefa de movimento de adução e imagens mentais desta tarefa durante os registros simultâneos de EEG, EMG e força; (3) teste funcional simples de destreza bimanual (usando peg board test), (4) avaliação de todos os sintomas motores e não motores da DP, com base na avaliação neurológica, (5) função cognitiva geral e especificamente aspectos da função executiva usando testes psicológicos.

Hipótese 3. Os PMBs melhorarão após a primeira e a segunda sessão do ciclo HIIT em comparação com a linha de base no grupo PD-TR e se sustentarão no período de acompanhamento de 1 ano, como consequência das melhorias na disponibilidade de DA estriatal pré-sináptica e NPFs, A melhora dos PMBs não estará presente no grupo PD-NTR, ou mesmo os PMBs piorarão no mesmo intervalo de tempo e principalmente após 1 ano da linha de base.

Objetivo 4. Avaliar: (i) o efeito de dois ciclos de HIIT no nível de secreção de BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro), NGF (fator de crescimento nervoso), IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1) no sangue tratado como marcadores da eficiência da neuroplasticidade e (ii) uma influência do polimorfismo do BDNF na resposta neuroplástica dos pacientes com DP ao HIIT (expressa no aumento induzido pelo exercício do nível de DA pré-sináptico e na melhora do NPF' e PMBs).

Hipótese 4. O nível de secreção de BDNF, NGF e IGF-1 aumentará após a primeira e a segunda sessão do ciclo HIIT em comparação com a linha de base no grupo PD-TR e se sustentará no período de acompanhamento de 1 ano. Ao contrário do grupo PD-TR, a melhora no nível de secreção de BDNF, NGF e IGF-1 não estará presente no grupo PD-NTR ou mesmo seu nível diminuirá após 1 ano de acompanhamento. A responsividade neuroplástica dos pacientes com DP ao HIIT será influenciada pelo tipo de polimorfismo BDNF, com responsividade potencialmente pior para o polimorfismo Val66Met do BDNF (esse polimorfismo causa uma mudança de valina para metionina na posição 66 da proteína proBDNF).

Objetivo 5. Investigar as relações da disponibilidade pré-sináptica de DA com os níveis de NPFs, PMBs e BDNF de um determinado tipo de polimorfismo.

Hipótese 5. Os investigadores levantam a hipótese de que o aumento da disponibilidade pré-sináptica de DA pré-sináptica relacionado ao HIIT será significativamente correlacionado positivamente com: (i) uma melhora de NPFs e PMBs e com um aumento do nível de secreção de BDNF no sangue e (ii) negativamente com o BDNF Val66Met tipo de polimorfismo no grupo PD-TR. Ao contrário do acima, haverá falta ou correlações menos significativas de disponibilidade de DA estriatal pré-sináptica com NPFs, PMBs e nível de BDNF no grupo PD-NTR.

II. Projeto de pesquisa e plano de trabalho

Este projeto é um estudo randomizado controlado longitudinal de acompanhamento de 1 ano com 3 braços. O processo de randomização do tipo bloco inteiro é realizado pelos investigadores deste estudo usando envelopes lacrados numerados sequencialmente. Envelopes opacos são usados ​​para ocultar a alocação. O projeto inscreve dois grupos de pacientes com DP: PD-TR - os pacientes com DP que realizarão o ciclo de treinamento físico; PD-NTR - pacientes com DP não treinados e um H-CO - grupo controle saudável que não realizará os ciclos de HIIT. Todos os indivíduos com DP (PD-TR e PD-NTR) serão examinados durante a "fase OFF" da medicação nos seguintes momentos: Pré HIIT 1, 1 semana, 1,5 mês e 3 meses Pós HIIT 1; e então da mesma forma 1 semana, 1,5 mês e 3 meses após o HIIT 2. O sujeito do H-CO será testado apenas uma vez.

III. Metodologia de Pesquisa

III.1.1. Características dos sujeitos Os 40 indivíduos com DP (45-65 anos de idade) são qualificados para o estudo após serem diagnosticados como portadores de DP idiopática, com base na avaliação neurológica. O diagnóstico da doença de Parkinson baseia-se no histórico médico, nos exames físico e neurológico e na resposta à L-dopa. Os pacientes são avaliados clinicamente com a UPDRS e a escala H&Y por um neurologista experiente em distúrbios do movimento. Para obter o grupo mais homogêneo de pacientes com tipo unificado de medicação (importante para medições de PET), que será capaz de realizar o ciclo HIIT e participar integralmente das sessões de teste, os investigadores limitam o recrutamento de pacientes a DP leve (1-2 pontos na escala H&Y) com prevalência de bradicinesia e ausência ou tremor menos acentuado. O grupo de controle saudável será composto por indivíduos saudáveis ​​pareados por idade, sexo, altura e massa corporal.

III.1.2. Recrutamento de indivíduos Os indivíduos com DP são recrutados nas Clínicas de Neurologia em Varsóvia, Polônia. O grupo de controle de idosos saudáveis ​​é recrutado com base em: (i) anúncio público e (ii) contatos com as Universidades da Terceira Idade e os Clubes de Idosos da cidade de Varsóvia.

III.2. Procedimentos de treinamento Os pacientes do grupo PD-TR realizarão dois ciclos de HIIT de 12 semanas divididos com 3 meses de intervalo. Este ciclo HIIT consistirá em três sessões de treinamento de 1 hora semanalmente. Cada sessão de treinamento de 1 hora consistirá em 10 minutos de aquecimento (em velocidade voluntária lenta), 40 minutos de exercício intervalado e 10 minutos de fase de relaxamento. Em cada sessão de treinamento, a parte do exercício intervalado consistirá em 10 séries de 4 minutos de intervalo, incluindo 2 minutos de ciclismo a ≥ 60 [rpm], mas preferencialmente a 80-90 [rpm] (fase rápida do intervalo) e 2 minutos de ciclismo a ≤ 60 [rpm] (fase lenta do intervalo). O treino será realizado num cicloergómetro estacionário (MONARK, Ergomedic 874E, Suécia), que permite medir a cadência [rpm]) e a potência [W]. A frequência cardíaca (FC, [bpm]) será medida pelo sistema Polar (Polar, Finlândia). O supervisor de treinamento ajustará a resistência para cada paciente para garantir o ciclismo na frequência cardíaca alvo (THR) de cada paciente e com a velocidade apropriada. Todas as sessões de treinamento serão realizadas com a medicação dos pacientes em fase (efeito benéfico da medicação antiparkinsoniana). Os pacientes pedalarão no cicloergômetro a 60%-80% de sua FCmax individualizada e serão encorajados a pedalar mais rápido (80-90 rpm, ou 30% mais rápido que sua velocidade voluntária preferida) durante a fase rápida do treinamento intervalado. Cada paciente aumentará sua frequência cardíaca alvo a cada 2 semanas em 5% de 60% até 80% na seguinte ordem: 60% da FCmax durante as primeiras duas semanas, 65% durante a 3-4 semana, 70% durante 5-6 semanas, 75% durante 7-9 semanas e 80% durante 10-12 semanas de período de treinamento. Durante cada parte dessas 36 sessões de treinamento (aquecimento; fase rápida e lenta da parte do treinamento intervalado; desaceleração), para cada sujeito, os investigadores medirão: (i) os valores da % de FCmáx, (ii) cadência e potência, e (iii) a percepção dos pacientes da intensidade do exercício usando a Classificação de Esforço Percebido de Borg (RPE) (Borg, 1982). Para melhorar o envolvimento cognitivo em pacientes com DP exercitados, os dados de cadência (velocidade de ciclismo) serão apresentados na tela de cada paciente usando um sistema de feedback personalizado. O paciente verá duas barras verticais, nas quais a primeira será o nível alvo de velocidade definido (apropriado para a fase lenta ou rápida do intervalo) e a segunda será a velocidade real gerada pelo exercício do paciente. Além disso, os pacientes com DP serão orientados com metrônomo e comentários verbais do instrutor para pedalar com ritmo apropriado que será ajustado à velocidade definida.

4. Análise estatística

Os investigadores realizarão primeiro uma comparação entre grupos para todos os dados demográficos e características clínicas para verificar as diferenças basais (teste t de Student ou testes Mann-Whitney U para dados distribuídos normalmente e não normalmente ou teste exato de Fisher para dados de contingência). ANOVA de medidas repetidas será usada para realizar uma comparação entre grupos de mudanças nos pontos de teste. Efeitos principais significativos serão então submetidos a uma comparação par a par post-hoc principalmente entre PD-TR e PD-NTR, e PD-TR e H-CO. A análise de correlação (coeficiente de correlação de Pearson ou Spearman) será realizada entre os dados de PET (mostrando a disponibilidade de DA) e fMRI, EEG, EMG (descrevendo NPFs), PMBs e resultados de marcadores de neuroplasticidade. Para todas as análises, um nível de significância será definido como α=0,05 com ajustes de Bonferroni para comparações múltiplas quando necessário.