Effekt af intervaltræning med høj intensitet på neuroplasticitetsmekanismer hos patienter med Parkinsons sygdom

I. Forskningsprojektets mål

Mål 1. At undersøge effekten af ​​to HIIT-cyklusser på præsynaptisk striatal DA tilgængelighed (i dorsal putamen) hos de testede PD-patienter ved brug af PET-billeddannelsesmetoden med 18F-dopa - [18F]fluorodopa-optagelsen, som i dette tilfælde giver et meget godt indeks for genoprettet striatal præsynaptisk dopaminerg funktion (Brooks og Pavese, 2011).

Hypotese 1. Den præsynaptiske striatale dopaminerge funktion vil forbedres (stigning i 18F-dopa-optagelsen) efter den første og anden anfald af HIIT-cyklus sammenlignet med baseline i PD-TR-gruppen og vil opretholdes i 1 års opfølgningstidsramme (3 måneder efter den anden HIIT). cyklus ophør). I PD-NTR-gruppen vil den præsynaptiske striatale dopaminerge funktion ikke forbedres eller endda blive forværret (18F-dopa-optagelsesfald) i samme tidsinterval. Det er vigtigt for denne hypotese, at det årlige fald i putaminal 18F-dopa er omkring 10 % i tidlig PD (Morrish et al., 1995).

Formål 2. At karakterisere en indflydelse af to HIIT-cyklusser på neurofysiologiske funktioner (NPF'er) af: (i) motoriske og kognitive subkortikale og kortikale strukturer (der er kritisk afhængige af den præsynaptiske DA tilgængelighed), ved hjælp af fMRI og EEG, og (ii) ) skeletmuskler beskæftiget med motorisk opgave ved hjælp af overflade-EMG. Følgende neurofysiologiske funktioner af centralnervesystemet (CNS) vil blive testet under udførelsen af ​​den DA tilgængelighedsafhængige selv-initierede pegefingermotoriske opgave og under mental billeddannelse af denne motoriske opgave (kognitiv opgave): (i) et niveau af aktivering af subkortikal og kortikale strukturer, og (ii) styrken af ​​funktionel kobling (funktionel forbindelse) mellem neurale strukturer. For skeletmuskulaturens NPF'er vil efterforskerne studere en strategi for aktivering af motoriske enheder. Da efterforskerne også vil optage EEG og EMG samtidigt, vil efterforskerne vurdere styrken af ​​kortiko-muskulær kobling.

Hypotese 2. NPF'er vil forbedres efter den første og anden omgang af HIIT-cyklus sammenlignet med baseline i PD-TR-gruppen og vil opretholdes i en 1-års opfølgningstidsramme. Efterforskerne spekulerer nemlig i, at for den motoriske opgave og mentale billedopgave i CNS-aktivitet vil det være: (1) en stigning i aktivering i substantia nigra (SN), putamen (PUT), primær motorisk cortex (M1), supplerende motorisk område (SMA); (2) reduktion af aktivering af lateral præmotorisk cortex (PMC) og cerebellum; med samtidig (3) forøgelse af funktionel kobling af: SN med PUT; PUT med M1, PMC, SMA og dorsolateral præfrontal cortex (DLPFC); og DLPFC med M1, PMC, SMA og cerebellum; (4) fald i funktionel kobling mellem M1, PMC, SMA, cerebellum og parietal cortex; og (5) for den mentale billedopgave antager efterforskerne desuden en stigning i parietal og reduktion af occipital cortex-aktivering. For skeletmuskelfunktionen vil det være en forbedring af rekrutteringsstrategien for motoriske enheder. Ved at tage data fra den samtidige optagelse af elektrisk aktivitet af hjernebark og skeletmuskler involveret i motoriske opgaver, antager efterforskerne styrkelse af kortikomuskulær kobling. I PD-NTR-gruppen vil NPF'er ikke forbedres eller endda blive forværret i samme tidsinterval og især efter 1 år fra baseline.

Formål 3. At karakterisere en indflydelse af to HIIT-cyklusser på den psykomotoriske adfærd (PMB'er), kritisk afhængig af DA tilgængeligheden og hjernens NPF'er. Følgende PMB'er vil blive testet under flere eksperimenter: (1) selvinitieret bimanuel anti-fase pegefingerfleksion/ekstensionsbevægelsesopgave og mentale billeder af denne opgave under fMRI-scanningerne, (2) selvinitieret bimanuel anti-fase pegefingerabduktion/ adduktionsbevægelsesopgave og mentale billeder af denne opgave under de samtidige EEG-, EMG- og kraftoptagelser; (3) simpel funktionstest af bimanuel fingerfærdighed (ved hjælp af peg board-test), (4) evaluering af alle motoriske og ikke-motoriske PD-symptomer, baseret på neurologisk vurdering, (5) overordnet kognitiv funktion og specifikt aspekter af eksekutiv funktion ved hjælp af psykologiske tests.

Hypotese 3. PMB'er vil forbedres efter den første og anden anfald af HIIT-cyklus sammenlignet med baseline i PD-TR-gruppen og vil opretholde i 1 års opfølgningstidsramme, som en konsekvens af forbedringerne af præsynaptisk striatal DA tilgængelighed og NPF'er, PMB-forbedringen vil ikke være til stede i PD-NTR-gruppen, eller endda PMB'erne vil blive forværret i samme tidsinterval og især efter 1 år fra baseline.

Mål 4. At evaluere: (i) effekten af ​​to HIIT-cyklusser på BDNF (hjerneafledt neurotrofisk faktor), NGF (nervevækstfaktor), IGF-1 (insulinlignende vækstfaktor type 1) sekretionsniveau i blod behandlet som markører af neuroplasticitetseffektivitet og (ii) en indflydelse af BDNF-polymorfi på PD-patienter neuroplastisk reaktion på HIIT (udtrykt i træningsinduceret stigning af præsynaptisk DA-niveau og forbedring af NPF' og PMB'er).

Hypotese 4. Sekretionsniveauet af BDNF, NGF og IGF-1 vil stige efter den første og anden omgang af HIIT-cyklus sammenlignet med baseline i PD-TR-gruppen og vil opretholdes i 1 års opfølgningstidsramme. I modsætning til PD-TR-gruppen vil forbedringen i BDNF-, NGF- og IGF-1-sekretionsniveau ikke være til stede i PD-NTR-gruppen, eller endda deres niveau vil falde efter 1 års opfølgning. PD-patienters neuroplastiske reaktionsevne over for HIIT vil blive påvirket af BDNF-polymorfi-typen, med potentielt dårligere reaktionsevne for Val66Met-polymorfien af ​​BDNF (denne polymorfi forårsager en valin til methionin-ændring i position 66 af proBDNF-proteinet).

Formål 5. At undersøge forholdet mellem præsynaptisk DA tilgængelighed med NPF'er, PMB'er og BDNF niveauer af specifik polymorfi type.

Hypotese 5. Forskerne antager, at den HIIT-relaterede stigning i præsynaptisk DA-tilgængelighed vil være signifikant positivt korreleret med: (i) en forbedring af NPF'er og PMB'er og med et øget niveau af BDNF-sekretion i blodet, og (ii) negativt med BDNF Val66Met polymorfi type i PD-TR gruppe. I modsætning til ovenstående vil der være mangel på eller mindre signifikante korrelationer af præsynaptisk striatal DA tilgængelighed med NPF'er, PMB'er og BDNF-niveauer i PD-NTR-gruppen.

II. Forskningsdesign og arbejdsplan

Dette projekt er et longitudinelt, 1-årigt opfølgende randomiseret kontrolleret studie med 3 arme. Hele bloktype randomiseringsproces udføres af efterforskerne af denne undersøgelse ved hjælp af sekventielt nummererede forseglede konvolutter. Uigennemsigtige konvolutter bruges til at skjule tildeling. Projektet tilmelder to PD-patientergrupper: PD-TR - de PD-patienter, der skal udføre fysisk træningscyklus; PD-NTR - ikke-trænede PD-patienter og en H-CO - sund kontrolgruppe, der ikke vil udføre HIIT-cyklusserne. Alle PD-personer (PD-TR og PD-NTR) vil blive undersøgt under deres medicinering "OFF-fase" på følgende tidspunkter: Før HIIT 1, 1 uge, 1,5 måned og 3 måneder efter HIIT 1; og derefter tilsvarende 1 uge-, 1,5 måned- og 3 måneder-Post HIIT 2. Forsøgspersonen fra H-CO vil kun blive testet én gang.

III. Forskningsmetodik

III.1.1. Individets karakteristika De 40 PD-personer (i alderen 45-65 år) er kvalificeret til undersøgelsen efter at være blevet diagnosticeret med en idiopatisk PD, baseret på neurologisk vurdering. Diagnosen Parkinsons sygdom er baseret på sygehistorie, fysiske og neurologiske undersøgelser og respons på L-dopa. Patienter vurderes klinisk med UPDRS og H&Y-skalaen af ​​erfaren bevægelsesforstyrrelsesneurolog. For at opnå den mest homogene gruppe af patienter med ensartet type medicin (vigtigt for PET-målinger), som vil være i stand til at udføre HIIT-cyklus og deltage fuldt ud i testsessionerne, begrænser efterforskerne patienternes rekruttering til mild PD (1-2 point) i H&Y-skala) med forekomst af bradykinesi og fravær eller mindre accentueret tremor. Den raske kontrolgruppe vil bestå af alders-, køn-, højde- og kropsmassematchede raske individer.

III.1.2. Emnerekruttering PD-emnerne er rekrutteret fra neurologiske klinikker i Warszawa, Polen. Den raske ældre kontrolgruppe af forsøgspersoner rekrutteres på baggrund af: (i) offentlig annoncering og (ii) kontakter med universiteterne i den tredje alder og seniorklubberne omkring Warszawa by.

III.2. Træningsprocedurer Patienterne fra PD-TR-gruppen vil udføre to 12-ugers HIIT-cyklusser fordelt med 3 måneders pause. Denne HIIT-cyklus vil bestå af tre 1-timers træningssessioner ugentligt. Hver 1-times træningssession vil bestå af 10 minutters opvarmning (ved langsom frivillig hastighed), 40 minutters intervaløvelse og 10 minutters nedkølingsfase. I hver træningssession vil intervaløvelsesdelen bestå af 10 sæt af 4 minutters interval inklusive 2-minutters cykling ved ≥ 60 [rpm], men helst ved 80-90 [rpm] (hurtig fase af interval) og 2-minutters cykling ved ≤ 60 [rpm] (langsom fase af interval). Træningen vil blive udført på et stationært cyklusergometer (MONARK, Ergomedic 874E, Sverige), som gør det muligt at måle kadence [rpm]) og effekt [W]. Pulsen (HR, [bpm]) vil blive målt af Polar-systemet (Polar, Finland). Træningsvejleder vil justere modstanden for hver patient for at sikre cykling ved hver patients målpuls (THR) og med passende hastighed. Alle træningssessioner vil blive udført, mens patienternes medicin på-fase (gavnlig effekt af anti-parkinson medicin). Patienterne vil træde på cykloergometeret ved 60%-80% af deres individualiserede HRmax og vil blive opfordret til at cykle hurtigere (80-90 rpm eller 30% hurtigere end deres foretrukne frivillige hastighed) under den hurtige fase af intervaltræningen. Hver patient vil øge sin målpuls hver anden uge med 5 % fra 60 % op til 80 % i følgende rækkefølge: 60 % af HRmax i løbet af de første to uger, 65 % i løbet af 3-4 uger, 70 % i løbet af 5-6 uger, 75% i løbet af 7-9 uger og 80% i løbet af 10-12 ugers træningsperiode. Under hver del af disse 36 træningssessioner (opvarmning; hurtig og langsom fase af intervaltræningsdelen; langsommere) vil efterforskerne for hvert emne måle: (i) værdierne af % af HRmax, (ii) kadence og kraft og (iii) patienters opfattelse af træningsintensitet ved brug af Borg Rating of Perceived Exertion (RPE) (Borg, 1982). For at øge det kognitive engagement hos øvede PD-patienter vil kadencedata (cyklushastighed) blive præsenteret på hver patients skærm ved hjælp af et skræddersyet feedbacksystem. Patienten vil se to lodrette bjælker, hvor den første vil være det indstillede mål for hastighed (passende for den langsomme eller hurtige fase af intervallet), og den anden vil være den faktiske hastighed, der genereres ved at træne patienten. Derudover vil PD-patienterne blive vejledt med metronom og verbale kommentarer fra instruktøren til at pedalere med passende rytme, som vil blive justeret til den indstillede hastighed.

IV. Statistisk analyse

Efterforskerne vil først udføre en sammenligning mellem grupper for alle demografiske og kliniske karakteristika for at kontrollere for baseline-forskelle (Students t-test eller Mann-Whitney U-tests for normalt og ikke-normalfordelte data eller Fishers eksakte test for uforudsete data). Gentagne målinger ANOVA vil blive brugt til at udføre en sammenligning mellem grupper af ændringer i testpunkterne. Væsentlige hovedeffekter vil derefter blive udsat for en post-hoc parvis sammenligning primært mellem PD-TR og PD-NTR, og PD-TR og H-CO. Korrelationsanalyse (Pearson eller Spearman korrelationskoefficient) vil blive udført mellem PET-data (som viser DA tilgængelighed) og fMRI, EEG, EMG (beskriver NPF'er), PMB'er og neuroplasticitetsmarkørers resultater. For alle analyser vil et signifikansniveau blive sat til α=0,05 med Bonferroni-justeringer for flere sammenligninger, når det er nødvendigt.