Wirkung von hochintensivem Intervalltraining auf die Mechanismen der Neuroplastizität bei Patienten mit Parkinson-Krankheit

I. Ziele des Forschungsprojekts

Ziel 1. Untersuchung der Wirkung von zwei HIIT-Zyklen auf die präsynaptische striatale DA-Verfügbarkeit (im dorsalen Putamen) bei den getesteten PD-Patienten unter Verwendung der PET-Bildgebungsmethode mit der 18F-Dopa-[18F]Fluorodopa-Aufnahme, die in diesem Fall einen sehr guten Wiederherstellungsindex liefert striatale präsynaptische dopaminerge Funktion (Brooks und Pavese, 2011).

Hypothese 1. Die präsynaptische striatale dopaminerge Funktion wird sich nach dem ersten und zweiten Durchgang des HIIT-Zyklus im Vergleich zum Ausgangswert in der PD-TR-Gruppe verbessern (Anstieg der 18F-Dopa-Aufnahme) und in einem Nachbeobachtungszeitraum von 1 Jahr (3 Monate nach dem zweiten HIIT) aufrechterhalten Zyklusabbruch). In der PD-NTR-Gruppe verbessert sich die präsynaptische striatale dopaminerge Funktion nicht oder verschlechtert sich sogar (Abnahme der 18F-Dopa-Aufnahme) im gleichen Zeitintervall. Wichtig für diese Hypothese ist, dass die jährliche Abnahme von putaminalem 18F-Dopa bei früher PD etwa 10 % beträgt (Morrish et al., 1995).

Ziel 2. Charakterisierung eines Einflusses von zwei HIIT-Zyklen auf neurophysiologische Funktionen (NPFs) von: (i) motorischen und kognitiven subkortikalen und kortikalen Strukturen (die entscheidend von der präsynaptischen DA-Verfügbarkeit abhängig sind) unter Verwendung von fMRI und EEG und (ii ) Skelettmuskeln, die an motorischen Aufgaben beteiligt sind, unter Verwendung von Oberflächen-EMG. Die folgenden neurophysiologischen Funktionen des Zentralnervensystems (ZNS) werden während der Durchführung der DA-Verfügbarkeits-abhängigen selbstinitiierten motorischen Aufgabe mit dem Zeigefinger und während der mentalen Vorstellung dieser motorischen Aufgabe (kognitive Aufgabe) getestet: (i) eine Ebene der subkortikalen Aktivierung und kortikalen Strukturen und (ii) Stärke der funktionellen Kopplung (funktionelle Konnektivität) zwischen neuralen Strukturen. Für Skelettmuskel-NPFs werden die Forscher eine Strategie zur Aktivierung motorischer Einheiten untersuchen. Da die Ermittler EEG und EMG gleichzeitig aufzeichnen, werden die Ermittler auch die Stärke der kortiko-muskulären Kopplung beurteilen.

Hypothese 2. NPFs werden sich nach dem ersten und zweiten Durchgang des HIIT-Zyklus im Vergleich zum Ausgangswert in der PD-TR-Gruppe verbessern und in einem Nachbeobachtungszeitraum von 1 Jahr bestehen bleiben. Die Forscher spekulieren nämlich, dass es für die motorische Aufgabe und die mentale Vorstellungsaufgabe in der ZNS-Aktivität sein wird: (1) eine Zunahme der Aktivierung in Substantia nigra (SN), Putamen (PUT), primärem motorischem Kortex (M1), ergänzendem Motor Bereich (SMA); (2) Abnahme der Aktivierung des lateralen prämotorischen Kortex (PMC) und des Kleinhirns; bei gleichzeitiger (3) Erhöhung der funktionalen Kopplung von: SN mit PUT; PUT mit M1, PMC, SMA und dorsolateralem präfrontalem Kortex (DLPFC); und DLPFC mit M1, PMC, SMA und Cerebellum; (4) Abnahme der funktionellen Kopplung zwischen M1, PMC, SMA, Cerebellum und Parietalcortex; und (5) für die mentale Vorstellungsaufgabe gehen die Untersucher zusätzlich von einer Zunahme der parietalen und einer Abnahme der Aktivierung des okzipitalen Kortex aus. Für die Skelettmuskelfunktion wird es eine Verbesserung der Rekrutierungsstrategie motorischer Einheiten sein. Unter Berücksichtigung der Daten aus der simultanen Aufzeichnung der elektrischen Aktivität von Hirnrinde und Skelettmuskulatur, die an motorischen Aufgaben beteiligt sind, gehen die Forscher von einer Verstärkung der kortikomuskulären Kopplung aus. In der PD-NTR-Gruppe verbessern sich die NPFs nicht oder verschlechtern sich sogar im gleichen Zeitintervall und insbesondere nach 1 Jahr ab dem Ausgangswert.

Ziel 3. Charakterisierung eines Einflusses von zwei HIIT-Zyklen auf das psychomotorische Verhalten (PMBs), das entscheidend von der DA-Verfügbarkeit und den NPFs des Gehirns abhängt. Die folgenden PMBs werden in mehreren Experimenten getestet: (1) selbst initiierte bimanuelle Anti-Phasen-Zeigefinger-Flexion/Extensions-Bewegungsaufgabe und mentale Vorstellung dieser Aufgabe während der fMRT-Scans, (2) selbst initiierte bimanuelle Anti-Phasen-Zeigefinger-Abduktion/ Adduktionsbewegungsaufgabe und mentale Vorstellung dieser Aufgabe während der gleichzeitigen EEG-, EMG- und Kraftaufzeichnungen; (3) einfacher Funktionstest der bimanuellen Geschicklichkeit (unter Verwendung des Peg-Board-Tests), (4) alle motorischen und nicht-motorischen PD-Symptombewertungen, basierend auf einer neurologischen Beurteilung, (5) allgemeine kognitive Funktion und insbesondere Aspekte der Exekutivfunktion unter Verwendung psychologischer Tests.

Hypothese 3. PMBs werden sich nach dem ersten und zweiten Durchgang des HIIT-Zyklus im Vergleich zum Ausgangswert in der PD-TR-Gruppe verbessern und als Folge der Verbesserungen der präsynaptischen striatalen DA-Verfügbarkeit und NPFs in einem Nachbeobachtungszeitraum von 1 Jahr aufrechterhalten. Die PMB-Verbesserung wird in der PD-NTR-Gruppe nicht vorhanden sein, oder die PMB-Werte werden sich sogar im gleichen Zeitintervall verschlechtern und insbesondere nach 1 Jahr ab dem Ausgangswert.

Ziel 4. Bewertung: (i) der Wirkung von zwei HIIT-Zyklen auf den Sekretionsspiegel von BDNF (vom Gehirn stammender neurotropher Faktor), NGF (Nervenwachstumsfaktor), IGF-1 (insulinähnlicher Wachstumsfaktor Typ 1) im als Marker behandelten Blut der Neuroplastizitätseffizienz und (ii) einen Einfluss des BDNF-Polymorphismus auf die neuroplastische Reaktion von PD-Patienten auf HIIT (ausgedrückt in einem belastungsinduzierten Anstieg des präsynaptischen DA-Spiegels und einer Verbesserung von NPF' und PMBs).

Hypothese 4. Das Sekretionsniveau von BDNF, NGF und IGF-1 wird nach dem ersten und zweiten Durchgang des HIIT-Zyklus im Vergleich zum Ausgangswert in der PD-TR-Gruppe ansteigen und in einem Nachbeobachtungszeitraum von 1 Jahr anhalten. Im Gegensatz zur PD-TR-Gruppe wird die Verbesserung des BDNF-, NGF- und IGF-1-Sekretionsniveaus in der PD-NTR-Gruppe nicht vorhanden sein oder sogar ihr Niveau wird nach 1 Jahr Follow-up abnehmen. Die neuroplastische Reaktion der Parkinson-Patienten auf HIIT wird durch den BDNF-Polymorphismustyp beeinflusst, mit möglicherweise schlechterer Reaktionsfähigkeit für den Val66Met-Polymorphismus von BDNF (dieser Polymorphismus verursacht eine Valin-zu-Methionin-Änderung an Position 66 des proBDNF-Proteins).

Ziel 5. Untersuchung der Beziehungen der präsynaptischen DA-Verfügbarkeit mit dem NPFs-, PMBs- und BDNF-Niveau des spezifischen Polymorphismustyps.

Hypothese 5. Die Forscher gehen davon aus, dass die HIIT-bedingte Erhöhung der präsynaptischen DA-Verfügbarkeit signifikant positiv korreliert sein wird mit: (i) einer Verbesserung von NPFs und PMBs und mit einer erhöhten BDNF-Sekretion im Blut und (ii) negativ mit BDNF Val66Met Polymorphismustyp in der PD-TR-Gruppe. Im Gegensatz zum Obigen wird es in der PD-NTR-Gruppe keine oder weniger signifikante Korrelationen der präsynaptischen striatalen DA-Verfügbarkeit mit NPFs, PMBs und BDNF-Level geben.

II. Forschungsdesign und Arbeitsplan

Bei diesem Projekt handelt es sich um eine randomisierte, kontrollierte Langzeit-Follow-up-Studie über 1 Jahr mit 3 Armen. Der Randomisierungsprozess vom Typ Ganzblock wird von den Ermittlern dieser Studie unter Verwendung fortlaufend nummerierter versiegelter Umschläge durchgeführt. Undurchsichtige Umschläge werden verwendet, um die Zuordnung zu verbergen. Das Projekt schließt zwei PD-Patientengruppen ein: PD-TR – die PD-Patienten, die einen körperlichen Trainingszyklus durchführen werden; PD-NTR – nicht trainierte PD-Patienten und eine H-CO – gesunde Kontrollgruppe, die die HIIT-Zyklen nicht durchführt. Alle PD-Probanden (PD-TR und PD-NTR) werden während ihrer medikamentösen „OFF-Phase“ zu folgenden Zeitpunkten untersucht: Pre HIIT 1, 1 Woche –, 1,5 Monate – und 3 Monate – Post HIIT 1; und dann ähnlich 1 Woche, 1,5 Monate und 3 Monate nach HIIT 2. Das Thema von H-CO wird nur einmal getestet.

III. Forschungsmethodik

III.1.1. Merkmale der Probanden Die 40 PD-Personen (im Alter von 45–65 Jahren) sind für die Studie qualifiziert, nachdem basierend auf einer neurologischen Beurteilung eine idiopathische PD diagnostiziert wurde. Die Diagnose der Parkinson-Krankheit basiert auf der Krankengeschichte, körperlichen und neurologischen Untersuchungen und dem Ansprechen auf L-Dopa. Die Patienten werden von einem erfahrenen Neurologen für Bewegungsstörungen klinisch mit der UPDRS- und der H&Y-Skala beurteilt. Um eine möglichst homogene Patientengruppe mit einheitlicher Art der Medikation (wichtig für PET-Messungen) zu erhalten, die in der Lage ist, den HIIT-Zyklus durchzuführen und vollständig an den Testsitzungen teilzunehmen, beschränken die Forscher die Rekrutierung von Patienten auf leichte PD (1-2 Punkte in H&Y-Skala) mit Prävalenz von Bradykinesie und fehlendem oder weniger ausgeprägtem Tremor. Die gesunde Kontrollgruppe besteht aus gesunden Personen, die in Bezug auf Alter, Geschlecht, Größe und Körpermasse übereinstimmen.

III.1.2. Probandenrekrutierung Die PD-Probanden werden von Neurologiekliniken in Warschau, Polen, rekrutiert. Die gesunde ältere Kontrollgruppe von Probanden wird rekrutiert auf der Grundlage von: (i) öffentlicher Werbung und (ii) Kontakten mit den Universitäten des dritten Lebensalters und den Seniorenclubs in der Stadt Warschau.

III.2. Trainingsverfahren Die Patienten aus der PD-TR-Gruppe werden zwei 12-wöchige HIIT-Zyklen mit 3 Monaten Pause absolvieren. Dieser HIIT-Zyklus besteht aus drei einstündigen Trainingseinheiten pro Woche. Jede 1-stündige Trainingseinheit besteht aus 10 Minuten Aufwärmen (bei langsamer freiwilliger Geschwindigkeit), 40 Minuten Intervalltraining und 10 Minuten Abkühlphase. In jeder Trainingseinheit besteht der Intervallübungsteil aus 10 Sätzen mit 4-Minuten-Intervallen, einschließlich 2-Minuten-Radfahren bei ≥ 60 [U/min], vorzugsweise jedoch bei 80-90 [U/min] (schnelle Phase des Intervalls) und 2-Minuten-Radfahren bei ≤ 60 [rpm] (langsame Phase des Intervalls). Das Training wird auf einem stationären Fahrradergometer (MONARK, Ergomedic 874E, Schweden) durchgeführt, das die Messung von Trittfrequenz [U/min]) und Leistung [W] ermöglicht. Die Herzfrequenz (HR, [bpm]) wird vom Polar-System (Polar, Finnland) gemessen. Der Trainingsleiter passt den Widerstand für jeden Patienten an, um sicherzustellen, dass das Radfahren mit der Zielherzfrequenz (THR) jedes Patienten und mit angemessener Geschwindigkeit erfolgt. Alle Trainingseinheiten werden während der Medikation des Patienten durchgeführt (günstige Wirkung von Anti-Parkinson-Medikamenten). Die Patienten treten auf dem Cycloergometer mit 60–80 % ihrer individuellen HFmax in die Pedale und werden ermutigt, während der schnellen Phase des Intervalltrainings schneller zu fahren (80–90 U/min oder 30 % schneller als ihre bevorzugte freiwillige Geschwindigkeit). Jeder Patient erhöht seine Zielherzfrequenz alle 2 Wochen um 5 % von 60 % auf 80 % in der folgenden Reihenfolge: 60 % der HFmax in den ersten zwei Wochen, 65 % in den 3-4 Wochen, 70 % während 5-6 Wochen, 75% während 7-9 Wochen und 80% während 10-12 Wochen des Trainingszeitraums. Während jedes Teils dieser 36 Trainingseinheiten (Aufwärmen; schnelle und langsame Phase des Intervalltrainingsteils; Verlangsamung) messen die Ermittler für jeden Probanden: (i) die Werte der HFmax in %, (ii) Trittfrequenz und Leistung und (iii) die Wahrnehmung der Trainingsintensität durch die Patienten unter Verwendung des Borg Rating of Perceived Exertion (RPE) (Borg, 1982). Um das kognitive Engagement bei trainierten PD-Patienten zu verbessern, werden die Kadenzdaten (Radfahrgeschwindigkeit) auf dem Bildschirm jedes Patienten mithilfe eines maßgeschneiderten Feedback-Systems angezeigt. Der Patient sieht zwei vertikale Balken, von denen der erste die eingestellte Zielgeschwindigkeit (geeignet für die langsame oder schnelle Phase des Intervalls) und der zweite die tatsächliche Geschwindigkeit ist, die vom trainierenden Patienten erzeugt wird. Zusätzlich werden die PD-Patienten mit Metronom und verbalen Kommentaren des Ausbilders aufgefordert, mit einem angemessenen Rhythmus zu treten, der an die eingestellte Geschwindigkeit angepasst wird.

IV. statistische Analyse

Die Prüfärzte führen zunächst einen Vergleich zwischen den Gruppen für alle demografischen und klinischen Merkmale durch, um auf Basislinienunterschiede zu prüfen (Student-t-Test oder Mann-Whitney-U-Tests für normal und nicht normal verteilte Daten oder der exakte Fisher-Test für Kontingenzdaten). ANOVA mit wiederholten Messungen wird verwendet, um einen Vergleich zwischen den Gruppen von Änderungen in den Testpunkten durchzuführen. Signifikante Haupteffekte werden dann einem post-hoc paarweisen Vergleich primär zwischen PD-TR und PD-NTR und PD-TR und H-CO unterzogen. Eine Korrelationsanalyse (Pearson- oder Spearman-Korrelationskoeffizient) wird zwischen PET-Daten (zeigt DA-Verfügbarkeit) und den Ergebnissen von fMRI, EEG, EMG (beschreibt NPFs), PMBs und Neuroplastizitätsmarkern durchgeführt. Für alle Analysen wird ein Signifikanzniveau auf α = 0,05 mit Bonferroni-Anpassungen für Mehrfachvergleiche festgelegt, falls erforderlich.