高强度间歇训练对帕金森病患者神经可塑性机制的影响

一、研究项目目标

目标 1。 使用 18F-多巴 - [18F] 氟多巴摄取的 PET 成像方法检查两个 HIIT 周期对测试的 PD 患者突触前纹状体 DA 可用性（在背壳核中）的影响，这在这种情况下提供了非常好的恢复指数纹状体突触前多巴胺能功能 (Brooks and Pavese, 2011)。

假设 1。 与 PD-TR 组的基线相比，在第一次和第二次 HIIT 周期后，突触前纹状体多巴胺能功能将改善（18F-多巴摄取增加），并将在 1 年的随访时间范围内（第二次 HIIT 后 3 个月）持续循环停止）。 在PD-NTR组中，突触前纹状体多巴胺能功能在同一时间间隔内不会改善甚至恶化（18F-多巴摄取减少）。 对于该假设重要的是，在早期 PD 中，壳核 18F-多巴的年减少量约为 10%（Morrish 等人，1995）。

目的 2. 描述两个 HIIT 周期对以下神经生理功能 (NPF) 的影响：(i) 运动和认知皮层下和皮层结构，（严重依赖于突触前 DA 可用性），使用 fMRI 和脑电图，以及（ii ) 骨骼肌参与运动任务，使用表面 EMG。 中枢神经系统 (CNS) 的以下神经生理学功能将在执行 DA 可用性相关的自启动食指运动任务期间以及在该运动任务（认知任务）的心理意象期间进行测试：（i）皮质下的激活水平和皮层结构，以及 (ii) 神经结构之间功能耦合（功能连接）的强度。 对于骨骼肌 NPF，研究人员将研究运动单位激活策略。 此外，由于研究人员将同时记录 EEG 和 EMG，因此研究人员将评估皮质肌肉耦合的强度。

假设 2. 与 PD-TR 组的基线相比，NPF 在 HIIT 周期的第一轮和第二轮后将有所改善，并将在 1 年的随访时间范围内维持。 即，研究人员推测，对于 CNS 活动中的运动任务和心理意象任务，将是：(1) 黑质 (SN)、壳核 (PUT)、初级运动皮层 (M1)、辅助运动区域（SMA）； (2) 外侧前运动皮层 (PMC) 和小脑激活减少；同时 (3) 增加功能耦合：SN 与 PUT； PUT 与 M1、PMC、SMA 和背外侧前额叶皮层 (DLPFC)；和 DLPFC 与 M1、PMC、SMA 和小脑； (4) M1、PMC、SMA、小脑和顶叶皮层之间的功能耦合减少； (5) 对于心理意象任务，研究人员还假设顶叶皮质激活增加和枕叶皮质激活减少。 对于骨骼肌功能，这将是运动单位募集策略的改进。 考虑到同时记录参与运动任务的大脑皮层和骨骼肌电活动的数据，研究人员假设皮质肌肉耦合得到加强。 在 PD-NTR 组中，NPF 在同一时间间隔内不会改善甚至会恶化，尤其是在距基线 1 年后。

目标 3. 描述两个 HIIT 周期对精神运动行为 (PMB) 的影响，主要取决于 DA 可用性和大脑的 NPF。 以下 PMB 将在几个实验中进行测试：（1）在 fMRI 扫描期间自启动双手反相食指屈曲/伸展运动任务和该任务的心理意象，（2）自启动双手反相食指外展/在同步脑电图、肌电图和力记录期间内收运动任务和该任务的心理意象； (3) 双手灵活性的简单功能测试（使用钉板测试），(4) 所有运动和非运动 PD 症状评估，基于神经学评估，(5) 使用心理测试的整体认知功能和执行功能的具体方面。

假设 3。由于突触前纹状体 DA 可用性和 NPF 的改善，与 PD-TR 组的基线相比，PMB 在 HIIT 周期的第一轮和第二轮后将比基线有所改善，并将在 1 年的随访时间框架内维持， PMBs 改善不会出现在 PD-NTR 组中，甚至 PMBs 会在同一时间间隔内恶化，尤其是在距基线 1 年后。

目标 4. 评估：(i) 两个 HIIT 周期对 BDNF（脑源性神经营养因子）、NGF（神经生长因子）、IGF-1（1 型胰岛素样生长因子）分泌水平的影响（作为标记）神经可塑性效率和 (ii) BDNF 多态性对 PD 患者神经可塑性对 HIIT 反应的影响（表现为运动诱导的突触前 DA 水平增加，以及 NPF' 和 PMB 的改善）。

假设 4. 与 PD-TR 组的基线相比，在第一次和第二次 HIIT 周期后，BDNF、NGF 和 IGF-1 的分泌水平将增加，并将在 1 年的随访时间范围内持续。 与PD-TR组相反，PD-NTR组BDNF、NGF和IGF-1分泌水平的改善在随访1年后不会出现甚至下降。 PD 患者对 HIIT 的神经可塑性反应将受到 BDNF 多态性类型的影响，对 BDNF 的 Val66Met 多态性的反应可能更差（这种多态性导致 proBDNF 蛋白第 66 位的缬氨酸变为甲硫氨酸）。

目标 5. 研究突触前 DA 可用性与特定多态性类型的 NPF、PMB 和 BDNF 水平的关系。

假设 5。 研究人员假设，与 HIIT 相关的突触前 DA 可用性增加将与以下因素显着正相关：(i) NPF 和 PMB 的改善，以及血液中 BDNF 分泌水平的增加，以及 (ii) 与 BDNF Val66Met 呈负相关PD-TR 组中的多态性类型。 与上述相反，在 PD-NTR 组中，突触前纹状体 DA 可用性与 NPF、PMB 和 BDNF 水平之间缺乏或不太显着的相关性。

二。研究设计和工作计划

该项目是一项为期 1 年的纵向随访随机对照研究，有 3 个组。 整块类型的随机化过程由本研究的研究人员使用按顺序编号的密封信封进行。 不透明信封用于隐藏分配。 该项目招募了两个PD患者组：PD-TR——将进行体能训练周期的PD患者； PD-NTR - 未经训练的 PD 患者和一名 H-CO - 不会执行 HIIT 循环的健康对照组。 所有 PD 受试者（PD-TR 和 PD-NTR）将在以下时间点的药物“关闭阶段”期间接受检查：HIIT 前 1、1 周、1.5 个月和 3 个月-HII​​T 1 后；然后类似地在 HIIT 后 1 周、1.5 个月和 3 个月 2. 来自 H-CO 的受试者将仅接受一次测试。

三、研究方法论

三.1.1。 受试者特征 40 名 PD 个体（年龄 45-65 岁）在根据神经学评估被诊断为特发性 PD 后有资格参加研究。 帕金森病的诊断基于病史、身体和神经系统检查以及对左旋多巴的反应。 由经验丰富的运动障碍神经科医生使用 UPDRS 和 H&Y 量表对患者进行临床评估。 为了获得使用统一类型药物（对 PET 测量很重要）且能够执行 HIIT 循环并充分参与测试的最同质的患者组，研究人员将患者的招募限制为轻度 PD（1-2 分在 H&Y 量表中）伴有运动迟缓和不存在或较少加重的震颤。 健康对照组将由年龄、性别、身高和体重匹配的健康个体组成。

三.1.2。 受试者招募 PD 受试者是从波兰华沙的神经病学诊所招募的。 健康老年人对照组受试者的招募基于：(i) 公共广告和 (ii) 与第三年龄大学和华沙市周围老年俱乐部的联系。

三.2. 培训程序 来自 PD-TR 组的患者将执行两个 12 周的 HIIT 周期，休息 3 个月。 这个 HIIT 周期将包括每周三个 1 小时的训练课程。 每个 1 小时的训练课程将包括 10 分钟的热身（以缓慢的自愿速度）、40 分钟的间歇运动和 10 分钟的放松阶段。 在每节训练中，间歇运动部分将包括10组4分钟间歇，包括2分钟骑行≥60 [rpm]，但最好是80-90 [rpm]（间歇的快速阶段）和2分钟骑行≤ 60 [rpm]（间隔的慢相）。 训练将在固定式自行车测力计（MONARK，Ergomedic 874E，瑞典）上进行，可以测量踏频 [rpm]) 和功率 [W]。 心率 (HR, [bpm]) 将由 Polar 系统 (Polar, Finland) 测量。 培训主管将调整每位患者的阻力，以确保以每位患者的目标心率 (THR) 和适当的速度骑行。 所有培训课程都将在患者药物治疗阶段进行（抗帕金森病药物的有益效果）。 患者将以其个性化 HRmax 的 60%-80% 踩踏自行车测力计，并鼓励患者在间歇训练的快速阶段骑得更快（80-90 rpm，或比他们首选的自主速度快 30%）。 每位患者每 2 周将他/她的目标心率增加 5%，从 60% 到 80%，顺序如下：前两周 HRmax 的 60%，第 3-4 周 65%，70%在 5-6 周期间，7-9 周期间为 75%，在 10-12 周期间为 80%。 在这 36 个训练课程的每个部分（热身；间歇训练部分的快速和慢速阶段；减速），对于每个受试者，研究人员将测量：(i) HRmax 的百分比值，(ii) 步频和功率，以及 (iii) 患者使用 Borg 感知运动等级 (RPE) 对运动强度的感知（Borg，1982）。 为了增强锻炼过的 PD 患者的认知参与度，将使用定制的反馈系统在每位患者的屏幕上显示节奏（骑行速度）数据。 患者将看到两个垂直条，第一个将是设定的目标速度水平（适用于间隔的慢速或快速阶段），第二个将是锻炼患者产生的实际速度。 此外，PD 患者将通过节拍器和指导员的口头评论提示以适当的节奏踩踏板，这些节奏将被调整到设定的速度。

四、统计分析

研究人员将首先对所有人口统计学和临床​​特征进行组间比较，以检查基线差异（Student's t 检验或 Mann-Whitney U 检验用于正态分布和非正态分布数据，或 Fisher 精确检验用于应急数据）。 重复测量方差分析将用于对测试点的变化进行组间比较。 然后将主要在 PD-TR 和 PD-NTR 以及 PD-TR 和 H-CO 之间对重要的主要影响进行事后成对比较。 将在 PET 数据（显示 DA 可用性）和 fMRI、EEG、EMG（描述 NPF）、PMB 和神经可塑性标志物结果之间进行相关分析（Pearson 或 Spearman 相关系数）。 对于所有分析，显着性水平将设置为 α=0.05，并在必要时对多重比较进行 Bonferroni 调整。