Effekt av intervalltrening med høy intensitet på mekanismer for nevroplastisitet hos pasienter med Parkinsons sykdom

I. Forskningsprosjektets mål

Mål 1. For å undersøke effekten av to HIIT-sykluser på presynaptisk striatal DA-tilgjengelighet (i dorsal putamen) hos de testede PD-pasientene ved bruk av PET-avbildningsmetoden med 18F-dopa - [18F]fluorodopa-opptaket, som i dette tilfellet gir en meget god indeks for gjenopprettet striatal presynaptisk dopaminerg funksjon (Brooks og Pavese, 2011).

Hypotese 1. Den presynaptiske striatale dopaminerge funksjonen vil forbedres (18F-dopa-opptaksøkning) etter første og andre anfall av HIIT-syklus sammenlignet med baseline i PD-TR-gruppen, og vil opprettholdes i løpet av 1 års oppfølgingstidsramme (3 måneder etter andre HIIT). syklusstopp). I PD-NTR-gruppen vil den presynaptiske striatale dopaminerge funksjonen ikke forbedres eller til og med forverres (18F-dopa-opptaksreduksjon) i samme tidsintervall. Viktig for denne hypotesen er den årlige reduksjonen av putaminal 18F-dopa omtrent 10 % i tidlig PD (Morrish et al., 1995).

Mål 2. Å karakterisere en påvirkning av to HIIT-sykluser på nevrofysiologiske funksjoner (NPF) av: (i) motoriske og kognitive subkortikale og kortikale strukturer, (som er kritisk avhengig av den presynaptiske DA-tilgjengeligheten), ved bruk av fMRI og EEG, og (ii ) skjelettmuskler engasjert i motorisk oppgave, ved hjelp av overflate-EMG. Følgende nevrofysiologiske funksjoner til sentralnervesystemet (CNS) vil bli testet under utførelse av den DA tilgjengelighetsavhengige selvinitierte pekefingermotoroppgaven og under mentale bilder av denne motoriske oppgaven (kognitiv oppgave): (i) et aktiveringsnivå av subkortikal og kortikale strukturer, og (ii) styrken til funksjonell kobling (funksjonell tilkobling) mellom nevrale strukturer. For skjelettmuskulatur NPF'er vil etterforskerne studere en strategi for aktivering av motoriske enheter. Siden etterforskerne vil registrere EEG og EMG samtidig, vil etterforskerne vurdere styrken til kortiko-muskulær kobling.

Hypotese 2. NPF-er vil forbedre seg etter første og andre anfall av HIIT-syklus sammenlignet med baseline i PD-TR-gruppen, og vil opprettholdes i løpet av 1 års oppfølgingstidsramme. Etterforskerne spekulerer nemlig i at for den motoriske oppgaven og mentale bildeoppgaven i CNS-aktivitet, vil det være: (1) en økning av aktivering i substantia nigra (SN), putamen (PUT), primær motorisk cortex (M1), supplerende motorisk område (SMA); (2) reduksjon av aktivering av lateral premotorisk cortex (PMC) og cerebellum; med samtidig (3) økning av funksjonell kobling av: SN med PUT; PUT med M1, PMC, SMA og dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC); og DLPFC med M1, PMC, SMA og lillehjernen; (4) reduksjon av funksjonell kobling mellom M1, PMC, SMA, cerebellum og parietal cortex; og (5) for den mentale bildeoppgaven antar etterforskerne i tillegg en økning av parietal og reduksjon av occipital cortex-aktivering. For skjelettmuskelfunksjonen vil det være en forbedring i rekrutteringsstrategi for motoriske enheter. Ved å ta med data fra den samtidige registreringen av elektrisk aktivitet til hjernebarken og skjelettmuskulaturen engasjert i motoriske oppgaver, antar etterforskerne styrking av kortikomuskulær kobling. I PD-NTR-gruppen vil ikke NPF forbedres eller til og med bli forverret i samme tidsintervall og spesielt etter 1 år fra baseline.

Mål 3. Å karakterisere en påvirkning av to HIIT-sykluser på psykomotorisk atferd (PMB), kritisk avhengig av DA-tilgjengeligheten og hjernens NPF-er. Følgende PMB-er vil bli testet under flere eksperimenter: (1) selvinitiert bimanuell anti-fase pekefingerfleksjon/ekstensjonsbevegelsesoppgave og mentale bilder av denne oppgaven under fMRI-skanning, (2) selvinitiert bimanuell anti-fase pekefingerabduksjon/ adduksjonsbevegelsesoppgave og mentale bilder av denne oppgaven under samtidige EEG-, EMG- og kraftopptak; (3) enkel funksjonstest av bimanuell fingerferdighet (ved hjelp av pegboard-test), (4) evaluering av alle motoriske og ikke-motoriske PD-symptomer, basert på nevrologisk vurdering, (5) generell kognitiv funksjon og spesifikt aspekter ved eksekutiv funksjon ved bruk av psykologiske tester.

Hypotese 3. PMB-er vil forbedre seg etter første og andre anfall av HIIT-syklus sammenlignet med baseline i PD-TR-gruppen, og vil opprettholdes innen 1 års oppfølgingstidsramme, som en konsekvens av forbedringene av presynaptisk striatal DA-tilgjengelighet og NPF-er, PMB-forbedringen vil ikke være tilstede i PD-NTR-gruppen, eller til og med PMB-ene vil bli forverret i samme tidsintervall og spesielt etter 1 år fra baseline.

Mål 4. For å evaluere: (i) effekten av to HIIT-sykluser på BDNF (hjerneavledet nevrotrofisk faktor), NGF (nervevekstfaktor), IGF-1 (insulinlignende vekstfaktor type 1) sekresjonsnivå i blod behandlet som markører av nevroplastisitetseffektivitet og (ii) en påvirkning av BDNF-polymorfisme på PD-pasienters nevroplastiske respons på HIIT (uttrykt i treningsindusert økning av presynaptisk DA-nivå og forbedring av NPF' og PMB).

Hypotese 4. Sekresjonsnivået til BDNF, NGF og IGF-1 vil øke etter første og andre anfall av HIIT-syklus sammenlignet med baseline i PD-TR-gruppen, og vil opprettholdes i løpet av 1 års oppfølgingstidsramme. I motsetning til PD-TR-gruppen, vil ikke forbedringen i BDNF-, NGF- og IGF-1-sekresjonsnivået være tilstede i PD-NTR-gruppen, eller til og med nivået vil redusere etter 1 års oppfølging. PD-pasientenes nevroplastiske respons til HIIT vil bli påvirket av BDNF-polymorfisme-typen, med potensielt dårligere respons for Val66Met-polymorfismen til BDNF (denne polymorfismen forårsaker en valin til metionin-endring i posisjon 66 av proBDNF-proteinet).

Mål 5. Å undersøke sammenhengene mellom presynaptisk DA-tilgjengelighet og NPF-er, PMB-er og BDNF-nivåer av spesifikk polymorfismetype.

Hypotese 5. Etterforskerne antar at den HIIT-relaterte økningen av presynaptisk DA-tilgjengelighet vil være signifikant positivt korrelert med: (i) en forbedring av NPF-er og PMB-er, og med et økt nivå av BDNF-sekresjon i blod, og (ii) negativt med BDNF Val66Met polymorfisme type i PD-TR gruppe. I motsetning til det ovennevnte vil det være mangel på eller mindre signifikante korrelasjoner av presynaptisk striatal DA-tilgjengelighet med NPF-er, PMB-er og BDNF-nivåer i PD-NTR-gruppen.

II. Forskningsdesign og arbeidsplan

Dette prosjektet er en longitudinell, 1-års oppfølging randomisert kontrollert studie med 3 armer. Hel blokktype randomiseringsprosess utføres av etterforskerne av denne studien ved å bruke sekvensielt nummererte forseglede konvolutter. Ugjennomsiktige konvolutter brukes for å skjule tildeling. Prosjektet registrerer to PD-pasientgrupper: PD-TR - PD-pasientene som skal utføre fysisk treningssyklus; PD-NTR - ikke-trente PD-pasienter og en H-CO - sunn kontrollgruppe som ikke vil utføre HIIT-syklusene. Alle PD-individer (PD-TR og PD-NTR) vil bli undersøkt under medisineringen "OFF-fase" på følgende tidspunkter: Pre HIIT 1, 1 uke-, 1,5 måned- og 3 måneder-Post HIIT 1; og deretter tilsvarende 1 uke-, 1,5 måned- og 3 måneder-Post HIIT 2. Emnet fra H-CO vil testes kun én gang.

III. Forskningsmetodikk

III.1.1. Fagens karakteristika De 40 PD-individene (i alderen 45-65 år) er kvalifisert til studien etter å ha blitt diagnostisert med en idiopatisk PD, basert på nevrologisk vurdering. Diagnosen Parkinsons sykdom er basert på sykehistorie, fysiske og nevrologiske undersøkelser og respons på L-dopa. Pasienter blir klinisk vurdert med UPDRS og H&Y-skalaen av erfaren bevegelsesforstyrrelsesnevrolog. For å oppnå den mest homogene gruppen av pasienter med enhetlig type medisin (viktig for PET-målinger), som vil være i stand til å utføre HIIT-syklus og delta fullt ut i testøktene, begrenser etterforskerne pasientenes rekruttering til mild PD (1-2 poeng) i H&Y-skala) med prevalens av bradykinesi og fravær eller mindre aksentuert skjelving. Den friske kontrollgruppen vil bestå av friske individer som matcher alder, kjønn, høyde og kroppsmasse.

III.1.2. Emnerekruttering PD-emnene er rekruttert fra nevrologiske klinikker i Warszawa, Polen. Den friske eldre kontrollgruppen av forsøkspersoner rekrutteres basert på: (i) offentlig annonsering og (ii) kontakter med universitetene i den tredje alder og seniorklubbene rundt Warszawa-byen.

III.2. Opplæringsprosedyrer Pasientene fra PD-TR-gruppen vil utføre to 12-ukers HIIT-sykluser fordelt på 3 måneders pause. Denne HIIT-syklusen vil bestå av tre 1-timers treningsøkter ukentlig. Hver 1-times treningsøkt vil bestå av 10-minutters oppvarming (med lav frivillig hastighet), 40-minutters intervalltrening og 10-minutters nedkjølingsfase. I hver treningsøkt vil intervalltreningsdelen bestå av 10 sett med 4 minutters intervall inkludert 2-minutters sykling ved ≥ 60 [rpm], men helst ved 80-90 [rpm] (rask fase av intervallet) og 2-minutters sykling ved ≤ 60 [rpm] (langsom fase av intervall). Treningen vil bli utført på et stasjonært syklusergometer (MONARK, Ergomedic 874E, Sverige), som gjør det mulig å måle tråkkfrekvens [rpm]) og effekt [W]. Hjertefrekvensen (HR, [bpm]) vil bli målt av Polar-systemet (Polar, Finland). Treningsveileder vil justere motstanden for hver pasient for å sikre sykling med hver pasients målpuls (THR) og med passende hastighet. Alle treningsøkter vil bli utført mens pasientenes medisinering er på fase (gunstig effekt av anti-parkinson medisin). Pasientene vil tråkke på sykloergometeret ved 60%-80% av sin individuelle HRmax og vil bli oppmuntret til å sykle raskere (80-90 rpm, eller 30% raskere enn deres foretrukne frivillige hastighet) under den raske fasen av intervalltreningen. Hver pasient vil øke sin målpuls hver 2. uke med 5 % fra 60 % til 80 % i følgende rekkefølge: 60 % av HRmax i løpet av de to første ukene, 65 % i løpet av 3-4 uker, 70 % i løpet av 5-6 uker, 75% i løpet av 7-9 uker og 80% i løpet av 10-12 ukers treningsperiode. Under hver del av disse 36 treningsøktene (oppvarming; rask og langsom fase av intervalltreningsdelen; sakte ned), for hvert emne, vil etterforskerne måle: (i) verdiene av % av HRmax, (ii) tråkkfrekvens og kraft, og (iii) pasienters oppfatning av treningsintensitet ved bruk av Borg Rating of Perceived Exertion (RPE) (Borg, 1982). For å øke det kognitive engasjementet hos trente PD-pasienter vil tråkkfrekvensdata (sykkelhastighet) presenteres på hver pasients skjerm ved hjelp av skreddersydde tilbakemeldingssystem. Pasienten vil se to vertikale stolper, der den første vil være det angitte hastighetsnivået (passende for den langsomme eller raske fasen av intervallet) og den andre vil være den faktiske hastigheten generert ved å trene pasienten. I tillegg vil PD-pasientene bli ledet med metronom og verbale kommentarer fra instruktøren til å tråkke med passende rytme som vil bli justert til den innstilte hastigheten.

IV. Statistisk analyse

Etterforskerne vil først utføre en sammenligning mellom grupper for alle demografiske og kliniske karakteristika for å se etter grunnlinjeforskjeller (Students t-test eller Mann-Whitney U-tester for normalt og ikke-normalfordelte data eller Fishers eksakte test for beredskapsdata). Gjentatte tiltak ANOVA vil bli brukt for å utføre en sammenligning mellom grupper av endringer i testpunktene. Betydelige hovedeffekter vil da bli utsatt for en post-hoc parvis sammenligning primært mellom PD-TR og PD-NTR, og PD-TR og H-CO. Korrelasjonsanalyse (Pearson eller Spearman korrelasjonskoeffisient) vil bli utført mellom PET-data (som viser DA-tilgjengelighet), og fMRI, EEG, EMG (beskriver NPF), PMB-er og nevroplastisitetsmarkører. For alle analyser vil et signifikansnivå bli satt til α=0,05 med Bonferroni-justeringer for flere sammenligninger når det er nødvendig.