Vliv vysoce intenzivního intervalového tréninku na mechanismy neuroplasticity u pacientů s Parkinsonovou chorobou

I. Cíle výzkumného projektu

Cíl 1 Zkoumat vliv dvou HIIT cyklů na dostupnost presynaptické striatální DA (v dorzálním putamenu) u testovaných pacientů s PD pomocí zobrazovací metody PET s vychytáváním 18F-dopa - [18F]fluorodopa, která v tomto případě poskytuje velmi dobrý index obnovené striatální presynaptická dopaminergní funkce (Brooks a Pavese, 2011).

Hypotéza 1. Presynaptická striatální dopaminergní funkce se zlepší (zvýšení vychytávání 18F-dopa) po prvním a druhém cyklu HIIT ve srovnání s výchozí hodnotou ve skupině PD-TR a udrží se v časovém rámci 1 roku sledování (3 měsíce po druhém HIIT zastavení cyklu). Ve skupině PD-NTR se presynaptická striatální dopaminergní funkce nezlepší nebo dokonce zhorší (snížení vychytávání 18F-dopa) ve stejném časovém intervalu. Pro tuto hypotézu je důležité, že roční pokles putaminalu 18F-dopa je u časné PD asi 10 % (Morrish et al., 1995).

Cíl 2. Charakterizovat vliv dvou cyklů HIIT na neurofyziologické funkce (NPF): (i) motorických a kognitivních subkortikálních a kortikálních struktur (které jsou kriticky závislé na dostupnosti presynaptické DA) pomocí fMRI a EEG a (ii ) kosterní svaly zapojené do motorického úkolu pomocí povrchového EMG. Následující neurofyziologické funkce centrálního nervového systému (CNS) budou testovány během plnění DA samostatně iniciovaného motorického úkolu ukazováčku závislého na dostupnosti DA a během mentálního zobrazování tohoto motorického úkolu (kognitivní úkol): (i) úroveň aktivace subkortikálního a kortikální struktury a (ii) síla funkčního spojení (funkční konektivita) mezi nervovými strukturami. U NPF kosterních svalů budou výzkumníci studovat strategii aktivace motorických jednotek. Protože vyšetřovatelé budou zaznamenávat EEG a EMG současně, vyšetřovatelé také posoudí sílu kortiko-svalové vazby.

Hypotéza 2. NPF se zlepší po prvním a druhém záchvatu HIIT cyklu ve srovnání s výchozí hodnotou ve skupině PD-TR a udrží se v časovém rámci 1 roku sledování. Konkrétně vyšetřovatelé spekulují, že pro motorickou úlohu a úlohu mentálního zobrazování v činnosti CNS to bude: (1) zvýšení aktivace v substantia nigra (SN), putamen (PUT), primární motorické kůře (M1), doplňkové motorice oblast (SMA); (2) snížení aktivace laterálního premotorického kortexu (PMC) a mozečku; se současným (3) zvýšením funkční vazby: SN s PUT; PUT s M1, PMC, SMA a dorzolaterálním prefrontálním kortexem (DLPFC); a DLPFC s M1, PMC, SMA a cerebellum; (4) snížení funkční vazby mezi M1, PMC, SMA, mozečkem a parietální kůrou; a (5) pro úkol mentálního zobrazování vyšetřovatelé navíc předpokládají zvýšení parietální a snížení aktivace okcipitálního kortexu. Pro funkci kosterního svalstva půjde o zlepšení strategie náboru motorických jednotek. Na základě dat ze simultánního záznamu elektrické aktivity mozkové kůry a kosterních svalů zapojených do motorických úkolů vyšetřovatelé předpokládají posílení kortikomuskulární vazby. Ve skupině PD-NTR se NPF nezlepší nebo se dokonce zhorší ve stejném časovém intervalu a zejména po 1 roce od výchozí hodnoty.

Cíl 3. Charakterizovat vliv dvou cyklů HIIT na psychomotorické chování (PMB), kriticky závislé na dostupnosti DA a NPF mozku. Následující PMB budou testovány během několika experimentů: (1) samostatně iniciovaná bimanuální protifázová flexe/extenze ukazováčku pohybový úkol a mentální zobrazení tohoto úkolu během fMRI skenů, (2) samospouštěcí bimanuální antifázová abdukce ukazováčku/ addukční pohybový úkol a mentální zobrazení tohoto úkolu během simultánních EEG, EMG a silových záznamů; (3) jednoduchý funkční test bimanuální obratnosti (pomocí testu peg board), (4) hodnocení všech motorických a nemotorických symptomů PD na základě neurologického posouzení, (5) celkové kognitivní funkce a konkrétně aspekty exekutivních funkcí pomocí psychologických testů.

Hypotéza 3. PMB se zlepší po prvním a druhém záchvatu HIIT cyklu ve srovnání s výchozí hodnotou ve skupině PD-TR a udrží se v časovém rámci 1 roku následného sledování v důsledku zlepšení dostupnosti presynaptických striatálních DA a NPF, Zlepšení PMB nebude ve skupině PD-NTR přítomno, nebo dokonce PMB budou zhoršeny ve stejném časovém intervalu a zejména po 1 roce od výchozí hodnoty.

Cíl 4. Vyhodnotit: (i) účinek dvou cyklů HIIT na hladinu sekrece BDNF (z mozku odvozený neurotrofický faktor), NGF (nervový růstový faktor), IGF-1 (inzulínu podobný růstový faktor typu 1) v krvi léčených jako markery účinnosti neuroplasticity a (ii) vlivu polymorfismu BDNF na neuroplastickou odezvu pacientů s PD na HIIT (vyjádřeno cvičením indukovaným zvýšením presynaptické hladiny DA a zlepšením NPF' a PMB).

Hypotéza 4. Hladina sekrece BDNF, NGF a IGF-1 se zvýší po prvním a druhém cyklu HIIT cyklu ve srovnání s výchozí hodnotou ve skupině PD-TR a udrží se po dobu 1 roku sledování. Na rozdíl od skupiny PD-TR nebude ve skupině PD-NTR přítomno zlepšení hladiny sekrece BDNF, NGF a IGF-1 nebo se jejich hladina po 1 roce sledování dokonce sníží. Neuroplastická odezva pacientů s PD na HIIT bude ovlivněna typem polymorfismu BDNF, s potenciálně horší citlivostí na polymorfismus Val66Met BDNF (tento polymorfismus způsobuje změnu valinu na methionin v pozici 66 proteinu proBDNF).

Cíl 5. Prozkoumat vztahy dostupnosti presynaptické DA s úrovní NPF, PMB a BDNF specifického typu polymorfismu.

Hypotéza 5. Vyšetřovatelé předpokládají, že zvýšení dostupnosti presynaptické DA související s HIIT bude významně pozitivně korelovat s: (i) zlepšením NPF a PMB a se zvýšenou hladinou sekrece BDNF v krvi a (ii) negativně s BDNF Val66Met typu polymorfismu ve skupině PD-TR. Na rozdíl od výše uvedeného budou chybět nebo méně významné korelace dostupnosti presynaptické striatální DA s hladinou NPF, PMB a BDNF ve skupině PD-NTR.

II. Návrh výzkumu a plán práce

Tento projekt je longitudinální, 1-letá následná randomizovaná kontrolovaná studie se 3 rameny. Celý proces randomizace blokového typu provádějí výzkumníci této studie pomocí sekvenčně očíslovaných zapečetěných obálek. Neprůhledné obálky se používají ke skrytí přidělení. Projekt zahrnuje dvě skupiny pacientů s PD: PD-TR - pacienti s PD, kteří budou provádět cyklus fyzického tréninku; PD-NTR - netrénovaní pacienti s PD a jedna H-CO - zdravá kontrolní skupina, která nebude provádět cykly HIIT. Všechny subjekty s PD (PD-TR a PD-NTR) budou během své medikace "OFF-fáze" vyšetřeny v následujících časových bodech: Před HIIT 1, 1 týden, 1,5 měsíce a 3 měsíce po HIIT 1; a pak podobně 1 týden, 1,5 měsíce a 3 měsíce po HIIT 2. Subjekt z H-CO bude testován pouze jednou.

III. Metodologie výzkumu

III.1.1. Charakteristika subjektů 40 jedinců s PD (ve věku 45-65 let) je kvalifikováno pro studii poté, co jim byla na základě neurologického posouzení diagnostikována idiopatická PD. Diagnóza Parkinsonovy choroby je založena na anamnéze, fyzikálních a neurologických vyšetřeních a odpovědi na L-dopa. Pacienti jsou klinicky hodnoceni pomocí UPDRS a H&Y stupnice zkušeným neurologem pohybových poruch. Pro získání co nejhomogennější skupiny pacientů s jednotným typem medikace (důležité pro PET měření), kteří budou schopni provádět HIIT cyklus a plně se účastnit testovacích sezení, omezili vyšetřovatelé nábor pacientů na mírnou PD (1-2 body ve škále H&Y) s prevalencí bradykineze a absencí nebo méně zvýrazněným třesem. Zdravá kontrolní skupina se bude skládat ze zdravých jedinců stejného věku, pohlaví, výšky a tělesné hmotnosti.

III.1.2. Nábor subjektů Subjekty PD se rekrutují z neurologických klinik ve Varšavě, Polsko. Kontrolní skupina zdravých starších subjektů je získávána na základě: (i) veřejné reklamy a (ii) kontaktů s univerzitami třetího věku a kluby seniorů ve Varšavě.

III.2. Tréninkové postupy Pacienti ze skupiny PD-TR provedou dva 12týdenní cykly HIIT rozdělené s 3měsíční přestávkou. Tento HIIT cyklus se bude skládat ze tří 1-hodinových tréninků týdně. Každý 1-hodinový trénink se bude skládat z 10minutového zahřátí (pomalou dobrovolnou rychlostí), 40minutového intervalového cvičení a 10minutové fáze ochlazení. V každém tréninku bude část intervalového cvičení sestávat z 10 sérií po 4 minutách intervalu včetně 2minutového jízdy na kole při ≥ 60 [ot./min], ale nejlépe při 80-90 [ot./min.] (rychlá fáze intervalu) a 2minutového cyklování při ≤ 60 [ot/min] (pomalá fáze intervalu). Trénink bude prováděn na stacionárním cyklovém ergometru (MONARK, Ergomedic 874E, Švédsko), který umožňuje měřit kadenci [ot./min] a výkon [W]. Srdeční frekvence (HR, [bpm]) bude měřena systémem Polar (Polar, Finsko). Školící supervizor upraví odpor pro každého pacienta, aby zajistil cyklování při cílové tepové frekvenci každého pacienta (THR) a s vhodnou rychlostí. Všechny tréninky budou probíhat za současné medikace pacientů (příznivý účinek antiparkinsonik). Pacienti budou šlapat na cykloergometru při 60 % až 80 % své individualizované HRmax a budou vyzváni, aby během rychlé fáze intervalového tréninku jezdili rychleji (80–90 ot./min nebo o 30 % rychleji, než je jejich preferovaná dobrovolná rychlost). Každý pacient zvýší svou cílovou srdeční frekvenci každé 2 týdny o 5 % ze 60 % až na 80 % v následujícím pořadí: 60 % HRmax během prvních dvou týdnů, 65 % během 3-4 týdnů, 70 % během 5-6 týdnů, 75 % během 7-9 týdnů a 80 % během 10-12 týdnů tréninkového období. Během každé části těchto 36 tréninků (zahřátí; rychlá a pomalá fáze intervalového tréninku; zpomalení) vyšetřovatelé u každého subjektu změří: (i) hodnoty % HRmax, (ii) kadenci a síla a (iii) pacientovo vnímání intenzity cvičení pomocí Borgova hodnocení perceived Exertion (RPE) (Borg, 1982). Pro zvýšení kognitivního zapojení u cvičených pacientů s PD budou údaje o kadenci (rychlosti cyklování) prezentovány na obrazovce každého pacienta pomocí na míru vyrobeného systému zpětné vazby. Pacient uvidí dva svislé pruhy, na prvním bude nastavená cílová úroveň rychlosti (vhodná pro pomalou nebo rychlou fázi intervalu) a na druhém bude skutečná rychlost generovaná cvičícím pacientem. Pacienti s PD budou navíc pomocí metronomu a slovních komentářů instruktora nabádáni k tomu, aby šlapali s vhodným rytmem, který bude přizpůsoben nastavené rychlosti.

IV. Statistická analýza

Vyšetřovatelé nejprve provedou meziskupinové srovnání pro všechny demografické a klinické charakteristiky, aby zkontrolovali rozdíly ve výchozím stavu (Studentův t test nebo Mann-Whitney U testy pro normálně a nenormálně distribuovaná data nebo Fisherův přesný test pro kontingenční data). Opakovaná měření ANOVA bude použita k provedení meziskupinového srovnání změn v testovacích bodech. Významné hlavní efekty pak budou podrobeny post-hoc párovému srovnání především mezi PD-TR a PD-NTR a PD-TR a H-CO. Bude provedena korelační analýza (Pearsonův nebo Spearmanův korelační koeficient) mezi daty PET (ukazujícími dostupnost DA) a výsledky fMRI, EEG, EMG (popisující NPF), PMB a markery neuroplasticity. Pro všechny analýzy bude hladina významnosti nastavena na α=0,05 s Bonferroniho úpravami pro vícenásobná srovnání, pokud je to nutné.