Effect van intervaltraining met hoge intensiteit op mechanismen van neuroplasticiteit bij patiënten met de ziekte van Parkinson

I. Doelstellingen van het onderzoeksproject

Doel 1. Om het effect te onderzoeken van twee HIIT-cycli op presynaptische striatale DA-beschikbaarheid (in dorsaal putamen) bij de geteste PD-patiënten met behulp van PET-beeldvormingsmethode met de opname van 18F-dopa - [18F]fluorodopa, wat in dit geval een zeer goede index van herstelde striatale presynaptische dopaminerge functie (Brooks en Pavese, 2011).

Hypothese 1. De presynaptische striatale dopaminerge functie zal verbeteren (toename van de opname van 18F-dopa) na de eerste en tweede periode van de HIIT-cyclus in vergelijking met de uitgangswaarde in de PD-TR-groep, en zal aanhouden in een follow-uptijd van 1 jaar (3 maanden na de tweede HIIT-cyclus). stopzetting van de cyclus). In de PD-NTR-groep zal de presynaptische striatale dopaminerge functie niet verbeteren of zelfs verslechteren (18F-dopa opname afname) in hetzelfde tijdsinterval. Belangrijk voor deze hypothese is dat de jaarlijkse afname van putaminale 18F-dopa ongeveer 10% is in vroege PD (Morrish et al., 1995).

Doel 2. Karakteriseren van de invloed van twee HIIT-cycli op neurofysiologische functies (NPF's) van: (i) motorische en cognitieve subcorticale en corticale structuren (die kritisch afhankelijk zijn van de beschikbaarheid van presynaptische DA), met behulp van fMRI en EEG, en (ii ) skeletspieren betrokken bij motorische taak, met behulp van oppervlakte-EMG. De volgende neurofysiologische functies van het centrale zenuwstelsel (CZS) zullen worden getest tijdens de uitvoering van de DA-beschikbaarheidsafhankelijke zelfgeïnitieerde wijsvingermotorische taak en tijdens mentale beeldvorming van deze motorische taak (cognitieve taak): (i) een niveau van activering van subcorticale en corticale structuren, en (ii) sterkte van functionele koppeling (functionele connectiviteit) tussen neurale structuren. Voor NPF's van skeletspieren zullen de onderzoekers een strategie van activatie van motoreenheden bestuderen. Aangezien de onderzoekers tegelijkertijd EEG en EMG zullen opnemen, zullen de onderzoekers ook de sterkte van cortico-musculaire koppeling beoordelen.

Hypothese 2. NPF's zullen verbeteren na de eerste en tweede periode van de HIIT-cyclus vergeleken met de uitgangswaarde in de PD-TR-groep, en zullen aanhouden in een follow-upperiode van 1 jaar. De onderzoekers speculeren namelijk dat voor de motorische taak en mentale beeldvormingstaak in CZS-activiteit het volgende zal zijn: (1) een toename van activering in substantia nigra (SN), putamen (PUT), primaire motorische cortex (M1), aanvullende motorische gebied (SMA); (2) afname van activering van laterale premotorische cortex (PMC) en cerebellum; met gelijktijdige (3) toename van functionele koppeling van: SN met PUT; PUT met M1, PMC, SMA en dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC); en DLPFC met M1, PMC, SMA en cerebellum; (4) afname van functionele koppeling tussen M1, PMC, SMA, cerebellum en pariëtale cortex; en (5) voor de mentale beeldvormingstaak veronderstellen de onderzoekers bovendien een toename van pariëtale en afname van occipitale cortexactivatie. Voor de skeletspierfunctie zal het een verbetering zijn in de rekruteringsstrategie van motorische eenheden. Rekening houdend met de gegevens van de gelijktijdige registratie van elektrische activiteit van hersenschors en skeletspieren die betrokken zijn bij motorische taken, gaan de onderzoekers ervan uit dat de corticomusculaire koppeling wordt versterkt. In de PD-NTR-groep zullen NPF's niet verbeteren of zelfs verslechteren in hetzelfde tijdsinterval en vooral na 1 jaar vanaf de basislijn.

Doel 3. Karakteriseren van de invloed van twee HIIT-cycli op het psychomotorische gedrag (PMB's), kritisch afhankelijk van de DA-beschikbaarheid en de NPF's van de hersenen. De volgende PMB's zullen tijdens verschillende experimenten worden getest: (1) zelf geïnitieerde bimanuele anti-fase wijsvingerflexie/-extensie bewegingstaak en mentale beeldvorming van deze taak tijdens de fMRI-scans, (2) zelf geïnitieerde bimanuele anti-fase wijsvingerabductie/ adductiebewegingstaak en mentale verbeelding van deze taak tijdens de gelijktijdige EEG-, EMG- en krachtregistraties; (3) eenvoudige functionele test van bimanuele behendigheid (met behulp van pegboard-test), (4) evaluatie van alle motorische en niet-motorische PD-symptomen, gebaseerd op neurologische beoordeling, (5) algehele cognitieve functie en specifiek aspecten van uitvoerende functie met behulp van psychologische tests.

Hypothese 3. PMB's zullen verbeteren na de eerste en tweede periode van de HIIT-cyclus in vergelijking met de uitgangswaarde in de PD-TR-groep, en zullen aanhouden in een follow-uptijd van 1 jaar, als gevolg van de verbeteringen van presynaptische striatale DA-beschikbaarheid en NPF's, De verbetering van de PMB's zal niet aanwezig zijn in de PD-NTR-groep, of zelfs de PMB's zullen verslechteren in hetzelfde tijdsinterval en vooral na 1 jaar vanaf de basislijn.

Doel 4. Evalueren van: (i) het effect van twee HIIT-cycli op het secretieniveau van BDNF (brain-derived neurotrophic factor), NGF (zenuwgroeifactor), IGF-1 (insulineachtige groeifactor type 1) in als markers behandeld bloed van neuroplasticiteitsefficiëntie en (ii) een invloed van BDNF-polymorfisme op de neuroplastische respons van PD-patiënten op HIIT (uitgedrukt in door inspanning geïnduceerde toename van presynaptisch DA-niveau en verbetering van NPF' en PMB's).

Hypothese 4. Het secretieniveau van de BDNF, NGF en IGF-1 zal toenemen na de eerste en tweede periode van de HIIT-cyclus in vergelijking met de uitgangswaarde in de PD-TR-groep, en zal aanhouden in een follow-uptijd van 1 jaar. In tegenstelling tot de PD-TR-groep zal de verbetering van het BDNF-, NGF- en IGF-1-secretieniveau niet aanwezig zijn in de PD-NTR-groep of zelfs hun niveau zal afnemen na 1 jaar follow-up. De neuroplastische respons van de PD-patiënt op HIIT zal worden beïnvloed door het BDNF-polymorfismetype, met mogelijk een slechtere respons voor het Val66Met-polymorfisme van BDNF (dit polymorfisme veroorzaakt een verandering van valine naar methionine op positie 66 van het proBDNF-eiwit).

Doel 5. De relaties onderzoeken tussen presynaptische DA-beschikbaarheid en het NPF's-, PMB's- en BDNF-niveau van een specifiek polymorfismetype.

Hypothese 5. De onderzoekers veronderstellen dat de HIIT-gerelateerde toename van presynaptische DA-beschikbaarheid significant positief gecorreleerd zal zijn met: (i) een verbetering van NPF's en PMB's, en met een verhoogde mate van BDNF-secretie in het bloed, en (ii) negatief met de BDNF Val66Met polymorfismetype in PD-TR-groep. In tegenstelling tot het bovenstaande, zullen er geen of minder significante correlaties zijn van presynaptische striatale DA-beschikbaarheid met NPF's, PMB's en BDNF-niveau in de PD-NTR-groep.

II. Onderzoeksopzet en werkplan

Dit project is een longitudinaal, 1 jaar durend, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek met 3 armen. Het randomisatieproces van het hele bloktype wordt uitgevoerd door de onderzoekers van deze studie met behulp van opeenvolgend genummerde verzegelde enveloppen. Ondoorzichtige enveloppen worden gebruikt om toewijzing te verbergen. Het project schrijft twee PD-patiëntengroepen in: PD-TR - de PD-patiënten die de fysieke trainingscyclus zullen uitvoeren; PD-NTR - niet-getrainde PD-patiënten en één H-CO - gezonde controlegroep die de HIIT-cycli niet zal uitvoeren. Alle PD-proefpersonen (PD-TR en PD-NTR) zullen worden onderzocht tijdens hun medicatie "OFF-fase" op de volgende tijdstippen: Pre HIIT 1, 1 week, 1,5 maand en 3 maanden na HIIT 1; en dan op dezelfde manier 1 week, 1,5 maand en 3 maanden na HIIT 2. Het onderwerp van H-CO wordt slechts één keer getest.

III. Onderzoeksmethode

III.1.1. Karakteristieken van de proefpersoon De 40 personen met de ziekte van Parkinson (leeftijd 45-65 jaar) komen in aanmerking voor het onderzoek nadat op basis van neurologische beoordeling de diagnose idiopathische ziekte van Parkinson is gesteld. De diagnose van de ziekte van Parkinson is gebaseerd op de medische geschiedenis, lichamelijk en neurologisch onderzoek en de reactie op L-dopa. Patiënten worden klinisch beoordeeld met de UPDRS en de H&Y-schaal door een ervaren bewegingsstoornisneuroloog. Om de meest homogene groep patiënten te verkrijgen met uniform type medicatie (belangrijk voor PET-metingen), die de HIIT-cyclus kunnen uitvoeren en volledig kunnen deelnemen aan de testsessies, beperken de onderzoekers de rekrutering van patiënten tot milde PD (1-2 punten op H&Y-schaal) met prevalentie van bradykinesie en afwezigheid of minder geaccentueerde tremor. De gezonde controlegroep zal bestaan ​​uit gezonde personen die qua leeftijd, geslacht, lengte en lichaamsgewicht overeenkomen.

III.1.2. Werving van proefpersonen De PD-proefpersonen worden geworven bij Neurologieklinieken in Warschau, Polen. De controlegroep gezonde ouderen wordt geworven op basis van: (i) openbare advertenties en (ii) contacten met de universiteiten van de derde leeftijd en de seniorenclubs in de stad Warschau.

III.2. Trainingsprocedures De patiënten uit de PD-TR-groep zullen twee HIIT-cycli van 12 weken uitvoeren, verdeeld over 3 maanden pauze. Deze HIIT-cyclus bestaat uit drie wekelijkse trainingssessies van 1 uur. Elke trainingssessie van 1 uur bestaat uit een warming-up van 10 minuten (op een langzaam vrijwillig tempo), 40 minuten intervaltraining en een cool-downfase van 10 minuten. In elke trainingssessie bestaat het intervaloefeningsgedeelte uit 10 sets van 4 minuten interval inclusief 2 minuten fietsen met ≥ 60 [rpm], maar bij voorkeur 80-90 [rpm] (snelle fase van interval) en 2 minuten fietsen bij ≤ 60 [rpm] (langzame fase van interval). De training wordt uitgevoerd op een stationaire fietsergometer (MONARK, Ergomedic 874E, Zweden), die het mogelijk maakt om cadans [rpm]) en vermogen [W] te meten. De hartslag (HR, [bpm]) wordt gemeten door het Polar-systeem (Polar, Finland). De trainingssupervisor past de weerstand voor elke patiënt aan om ervoor te zorgen dat er wordt gefietst met de doelhartslag (THR) van elke patiënt en met de juiste snelheid. Alle trainingssessies worden uitgevoerd terwijl de medicatie van de patiënt in fase is (gunstig effect van antiparkinsonmedicatie). De patiënten trappen op de cycloergometer met 60%-80% van hun individuele HFmax en worden aangemoedigd om sneller te fietsen (80-90 tpm, of 30% sneller dan hun gewenste vrijwillige snelheid) tijdens de snelle fase van de intervaltraining. Elke patiënt verhoogt zijn/haar streefhartslag elke 2 weken met 5% van 60% tot 80% in de volgende volgorde: 60% van de HRmax gedurende de eerste twee weken, 65% gedurende de 3-4 weken, 70% gedurende 5-6 weken, 75% gedurende 7-9 weken en 80% gedurende 10-12 weken trainingsperiode. Tijdens elk onderdeel van deze 36 trainingssessies (opwarming; snelle en langzame fase van het intervaltrainingsonderdeel; vertraging) meten de onderzoekers voor elke proefpersoon: (i) de waarden van het % van HFmax, (ii) cadans en kracht, en (iii) de perceptie van de patiënt van de trainingsintensiteit met behulp van de Borg Rating of Perceived Exertion (RPE) (Borg, 1982). Om de cognitieve betrokkenheid bij geoefende PD-patiënten te verbeteren, zullen de cadansgegevens (fietssnelheid) op het scherm van elke patiënt worden gepresenteerd met behulp van een op maat gemaakt feedbacksysteem. De patiënt ziet twee verticale balken, waarop de eerste de ingestelde doelsnelheid is (geschikt voor de langzame of snelle fase van het interval) en de tweede de werkelijke snelheid die wordt gegenereerd door de patiënt te trainen. Bovendien zullen de PD-patiënten worden gecued met metronoom en mondelinge opmerkingen van de instructeur om met het juiste ritme te trappen dat zal worden aangepast aan de ingestelde snelheid.

IV. statistische analyse

De onderzoekers zullen eerst een vergelijking tussen de groepen uitvoeren voor alle demografische gegevens en klinische kenmerken om te controleren op basislijnverschillen (Student's t-test of Mann-Whitney U-tests voor normaal en niet-normaal verdeelde gegevens of de Fisher's exact-test voor onvoorziene gegevens). Herhaalde metingen ANOVA zal worden gebruikt om een ​​vergelijking tussen groepen uit te voeren van veranderingen in de testpunten. Significante hoofdeffecten zullen vervolgens worden onderworpen aan een post-hoc paarsgewijze vergelijking, voornamelijk tussen PD-TR en PD-NTR, en PD-TR en H-CO. Er zal een correlatieanalyse (Pearson- of Spearman-correlatiecoëfficiënt) worden uitgevoerd tussen PET-gegevens (die DA-beschikbaarheid tonen) en fMRI-, EEG-, EMG- (beschrijvende NPF's), PMB's en neuroplasticiteitsmarkers. Voor alle analyses wordt een significantieniveau ingesteld op α=0,05 met Bonferroni-aanpassingen voor meervoudige vergelijkingen indien nodig.