体外フォトフェレーシスと早期心臓移植血管障害 (ECP-OCT)

序章

心臓移植は、末期心不全の治療におけるゴールデン スタンダードです。 新しい高度な外科技術と最新の免疫抑制剤の使用により患者の生存率は改善されましたが、これらの患者の移植後の期間は依然として合併症に満ちており、健康な個人と比較して平均余命が短くなっています。 移植後初期の罹患率と死亡率は、主に感染症、急性移植片拒絶反応、多臓器不全、および不特定の移植片不全に関連しています。 移植後期の主な死亡原因は、心臓同種移植血管障害 (CAV) です。 5 年後の患者の 30%、10 年後の患者の 50% に冠動脈の血管造影変化があることを強調しておく必要があります。 通常は限局性で非円周性であり、通常は冠状動脈の近位部分に局在する生来の心臓のアテローム性動脈硬化症とは異なり、CAV は同心性内膜過形成と微小血管系媒体の肥厚を伴うびまん性疾患です。 これは、免疫だけでなく、細胞性および体液性 (抗体介在性) 移植片拒絶、ドナー特異的抗 HLA 抗体、CMV 感染、および高コレステロール血症などの他の非免疫要因によっても引き起こされる多因子疾患です。 免疫を介した CAV の発生の病態生理学は、T 細胞と血管内皮の相互作用に基づいています。 移植片拒絶と冠血管障害の発症との間の以前に知られていた関連性によると、移植患者の定期的な臨床フォローアップには、細胞性および体液性拒絶の病理組織学的分析を伴う定期的な心筋生検が含まれます。

CAV は急速に進行することもありますが、通常は、慢性的な体液性移植片拒絶の発生に関連するゆっくりと進行する疾患です。 CAV の症状と徴候は通常、存在しないか、非定型であるため (求心性および遠心性移植片の除神経による)、早期診断が非常に重要です。 そのため、国際心肺移植学会 (ISHLT) の現在の推奨に従って、定期的な冠動脈造影が行われています。 今日、現代の移植センターは、古典的な冠動脈造影法に加えて、冠動脈イメージングのために血管内超音波検査 (IVUS) を行っています。 それは内膜の厚さの測定を提供し、今日では血管障害の早期発見のゴールド スタンダードとなっています。 しかし、冠動脈層、特に内膜層の空間分解能が IVUS と比較して優れているため、CAV の検出には光コヒーレンストモグラフィー (OCT) がより頻繁に使用され始めています。

多くの努力にもかかわらず、CAV 予防のための効果的な対策はまだありません。 検討されたすべての選択肢の中で、スタチン療法と免疫抑制レジメンの一部としての mTOR 阻害剤の使用が最も効果的ですが、まだ十分に効果的ではありません。 CAV の発症にはさまざまな免疫因子が関与しているため、免疫調節療法の選択肢が検討されています。 これらのオプションの 1 つは、体外フォトフェレーシスです。 これは、患者の末梢血を白血球が豊富な画分と白血球が少ない画分の 2 つの画分に分ける免疫調節方法です。 最初の画分はすぐに循環に戻され、別の画分は UVA 照射にさらされて、免疫調節効果、つまり制御性 T 細胞活性の増加を達成します。 これにより、移植された臓器に対する過剰な免疫応答の結果としての拒絶反応および移植血管障害が減少します。 この治療法の CAV 発生に対するプラスの効果は、IVUS を使用して冠状動脈の病理形態学的変化が検出された 1 つの小規模な研究で確認されました。 さらに、研究患者の維持免疫抑制療法には、シクロスポリンとアザチオプリンの組み合わせが含まれており、現代の免疫抑制の組み合わせよりも劣っていました。

仮説 体外フォトフェレーシスは、心臓移植後の他の標準的な治療法とともに、光コヒーレンストモグラフィーで検出される心臓同種移植血管障害の発症を大幅に減少させます。

材料および方法：

これは、ザグレブ大学病院センターの集中治療室、不整脈、移植心臓病科で追跡された de novo 心臓移植患者の制御された前向き研究です。 インフォームドコンセントフォームに署名した後、心臓移植後に25人の連続した患者を登録する予定です。 すべての患者は、標準的な免疫抑制プロトコルで治療され、定期的な生検による標準的なフォローアップを受けます。 偶然に決定された数の患者 (12 ～ 13 人) は、所定のプロトコルに従って、体外フォトフェレーシス (ECP) による追加治療を受けます。 移植後の最初の年に、これらの患者は 10 回の ECP 治療を受け、各ペアの治療は 2 日間連続して行われます。 完全な血算、電解質および凝固パラメーターは、手順の前に実行されます。 ソラレンの塗布は光線過敏症を引き起こす可能性があるため、患者は 24 時間日光にさらされないようにすることをお勧めします。 この手順は、ザグレブ大学病院センターの輸血および移植生物学部門で行われます。

研究に含まれるすべての患者は、心臓移植後最初の 3 か月以内に 1 回目、心臓移植後 12 か月以内に 2 回目の 2 回の OCT イメージングによる冠動脈造影を受けます。 Dragonfly Optis Imaging カテーテルを備えた Ilumien Optis System プラットフォームを使用して、高解像度の画像を取得します。 基底およびコントロールで取得されたOCT画像は、心臓同種移植血管障害の発症に対するECP効果の統計分析に使用されます。 OCT 取得は、3 つの主要な冠動脈すべてで実行されます。 分析はブラインド方式で行われます。 内膜組織過形成の定量化のために、最大および中央の内膜厚、最大および平均内膜面積、ならびに内膜容積、プラーク容積、およびプラーク指数を含む体積指数を測定します。 これらのパラメーターは、測定されたセグメントの長さに正規化されます。 定性的な内膜組織分析も同様に実施されます。 取得したセグメント内のすべてのプラークは、管腔のプレゼンテーションに従って特徴付けられ、サイズが決定され、シリアル評価用にマッピングされます。

調査中、患者の病歴データ、人体測定値、検査結果を収集します。 心筋生検および病理学的分析の標準的なプロトコルに従って、移植片拒絶に関する結果は、フォトフェレーシス効果の比較分析に使用されます。