Extrakorporale Photopherese und frühe Herztransplantat-Vaskulopathie (ECP-OCT)

Einführung

Die Herztransplantation ist der goldene Standard in der Behandlung der terminalen Herzinsuffizienz. Obwohl sich das Überleben der Patienten durch neue fortschrittliche Operationstechniken und den Einsatz moderner Immunsuppressiva verbesserte, ist die Zeit nach der Transplantation dieser Patienten immer noch mit Komplikationen behaftet und mit einer im Vergleich zu gesunden Personen reduzierten Lebenserwartung verbunden. Morbidität und Mortalität in der frühen Phase nach der Transplantation sind hauptsächlich mit Infektionen, akuter Transplantatabstoßung, Multiorganversagen und unspezifischem Transplantatversagen verbunden. In der späten Posttransplantationsphase ist die Haupttodesursache die kardiale Allograft-Vaskulopathie (CAV). Hervorzuheben ist, dass 30 % der Patienten nach 5 Jahren und 50 % nach 10 Jahren angiographische Veränderungen der Koronararterien aufweisen. Im Gegensatz zu Arteriosklerose im nativen Herzen, die typischerweise fokal, nicht umlaufend und gewöhnlich in proximalen Segmenten von Koronararterien lokalisiert ist, ist CAV eine diffuse Erkrankung mit konzentrischer Intimahyperplasie und Verdickung der Mikrogefäße. Es handelt sich um eine multifaktorielle Erkrankung, die durch das Immunsystem, aber auch durch andere nicht-immunologische Faktoren verursacht wird: zelluläre und humorale (Antikörper-vermittelte) Transplantatabstoßung, spenderspezifische Anti-HLA-Antikörper, CMV-Infektion und Hypercholesterinämie. Die Pathophysiologie der immunvermittelten Entwicklung von CAV basiert auf der Interaktion von T-Zellen und vaskulärem Endothel. Gemäß dem zuvor bekannten Zusammenhang zwischen Transplantatabstoßung und Entwicklung einer koronaren Vaskulopathie umfasst die routinemäßige klinische Nachsorge transplantierter Patienten regelmäßige Myokardbiopsien mit pathohistologischer Analyse auf zelluläre und humorale Abstoßung.

Obwohl CAV sich manchmal schnell entwickelt, handelt es sich normalerweise um eine langsam fortschreitende Erkrankung, die mit der Entwicklung einer chronischen humoralen Transplantatabstoßung verbunden ist. Da Symptome und Anzeichen von CAV normalerweise fehlen oder atypisch sind (aufgrund von afferenter und efferenter Transplantatdenervation), ist eine frühe Diagnose äußerst wichtig. Aus diesem Grund werden gemäß den aktuellen Empfehlungen der International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) regelmäßig periodische Koronarangiographien durchgeführt. Heutzutage führen moderne Transplantationszentren neben der klassischen Koronarangiographie den intravaskulären Ultraschall (IVUS) zur Koronararteriendarstellung durch. Es misst die Intimadicke und ist heute der Goldstandard bei der Früherkennung von Vaskulopathien. Aufgrund der besseren räumlichen Auflösung der Koronararterienschichten, insbesondere der Intimaschicht, im Vergleich zu IVUS wird die optische Kohärenztomographie (OCT) jedoch häufiger zum Nachweis von CAV eingesetzt.

Trotz vieler Bemühungen gibt es immer noch keine wirksamen Maßnahmen zur CAV-Prävention. Von allen untersuchten Optionen ist die Statintherapie und die Verwendung von mTOR-Inhibitoren als Teil des immunsuppressiven Regimes am besten, aber immer noch nicht effektiv genug. Da die Entstehung von CAV mit verschiedenen Immunfaktoren assoziiert ist, werden immunmodulatorische Therapieoptionen untersucht. Eine dieser Optionen ist die extrakorporale Photopherese. Es handelt sich um eine immunregulatorische Methode, die das periphere Blut der Patienten in zwei Fraktionen unterteilt: die leukozytenreiche und die leukozytenarme Fraktion. Die erste Fraktion wird sofort wieder in den Kreislauf zurückgeführt und eine weitere UVA-Bestrahlung ausgesetzt, um die immunmodulatorische Wirkung, d.h. Erhöhung der regulatorischen T-Zell-Aktivität, zu erzielen. Dies reduziert die Abstoßung und Transplantat-Vaskulopathie als Ergebnis einer übermäßigen Immunantwort auf das transplantierte Organ. Die positive Wirkung dieser Therapiemethode auf die CAV-Entwicklung wurde in einer kleinen Studie bestätigt, in der mittels IVUS pathomorphologische Veränderungen der Koronararterien nachgewiesen wurden. Darüber hinaus umfasste die immunsuppressive Erhaltungstherapie bei Studienpatienten eine Kombination aus Cyclosporin und Azathioprin, die den heutigen immunsuppressiven Kombinationen unterlegen ist.

Hypothese Die extrakorporale Photopherese reduziert zusammen mit anderen Standardbehandlungsmethoden nach einer Herztransplantation signifikant die Entwicklung einer kardialen Allograft-Vaskulopathie, die mit optischer Kohärenztomographie nachgewiesen wird.

Materialen und Methoden:

Dies ist eine kontrollierte prospektive Studie an De-novo-Herztransplantationspatienten, die an der Abteilung für Intensivstation, Arrhythmien und Transplantationskardiologie des Universitätsklinikums Zagreb durchgeführt wurde. Wir planen, nach Unterzeichnung einer Einverständniserklärung 25 konsekutive Patienten nach einer Herztransplantation aufzunehmen. Alle Patienten werden mit einem standardmäßigen immunsuppressiven Protokoll behandelt und haben eine standardmäßige Nachsorge mit regelmäßigen Biopsien. Die zufällig ermittelte Anzahl von Patienten (12-13) erhält eine zusätzliche Behandlung mit extrakorporaler Photopherese (ECP) nach einem vorher festgelegten Protokoll. Während des ersten Jahres nach der Transplantation werden diese Patienten 10 ECP-Behandlungen unterzogen, wobei jedes Behandlungspaar an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht wird. Vor dem Eingriff werden ein großes Blutbild, Elektrolyte und Gerinnungsparameter erstellt. Da die Anwendung von Psoralen Lichtempfindlichkeit hervorrufen kann, wird den Patienten geraten, Sonnenexposition für 24 Stunden zu vermeiden. Das Verfahren wird in der Abteilung für Transfusions- und Transplantationsbiologie des Universitätsklinikums Zagreb durchgeführt.

Alle in die Studie eingeschlossenen Patienten werden zwei Koronarangiographien mit OCT-Bildgebung unterzogen – die erste innerhalb der ersten drei Monate nach der Herztransplantation und die zweite 12 Monate nach der Herztransplantation. Die Ilumien Optis System-Plattform mit dem Dragonfly Optis Imaging-Katheter wird verwendet, um hochauflösende Bilder zu erfassen. OCT-Bilder, die bei Basal und Kontrolle aufgenommen wurden, werden für die statistische Analyse der ECP-Wirkung auf die Entwicklung einer kardialen Allotransplantat-Vaskulopathie verwendet. Die OCT-Erfassung wird in allen drei großen Koronararterien durchgeführt. Die Analyse wird verblindet durchgeführt. Zur Quantifizierung der Intimagewebehyperplasie messen wir die maximale und mittlere Intimadicke, die maximale und mittlere Intimafläche sowie volumetrische Indizes, einschließlich Intimavolumen, Plaquevolumen und Plaqueindex. Diese Parameter werden auf die gemessene Segmentlänge normalisiert. Eine qualitative Intimagewebeanalyse wird ebenfalls durchgeführt. Alle Plaques in den erworbenen Segmenten werden gemäß der luminalen Präsentation charakterisiert und bemessen und für die serielle Bewertung kartiert.

Während der Studie werden wir die Anamnesedaten der Patienten, anthropometrische Messungen und Labortestergebnisse sammeln. Gemäß dem Standardprotokoll von Myokardbiopsien und pathologischen Analysen werden die Ergebnisse bezüglich der Transplantatabstoßung in der vergleichenden Analyse der Wirksamkeit der Photopherese verwendet.