Extrakorporeal fotoferes och tidig hjärtgraftvaskulopati (ECP-OCT)

Introduktion

Hjärttransplantation är den gyllene standarden vid behandling av terminal hjärtsvikt. Även om patienternas överlevnad förbättrades på grund av nya avancerade kirurgiska tekniker och användningen av moderna immunsuppressiva medel, är perioden efter transplantation av dessa patienter fortfarande fylld av komplikationer och förknippad med minskad förväntad livslängd jämfört med friska individer. Morbiditet och mortalitet i den tidiga perioden efter transplantation är huvudsakligen förknippade med infektioner, akut transplantatavstötning, multiorgansvikt och ospecificerad transplantatsvikt. I den sena perioden efter transplantation är den främsta dödsorsaken cardiac allograft vasculopati (CAV). Det bör betonas att 30 % av patienterna efter 5 år och 50 % efter 10 år har angiografiska förändringar i kranskärlen. Till skillnad från ateroskleros i det inhemska hjärtat som vanligtvis är fokal, icke-cirkumferentiell och vanligtvis lokaliserad i proximala segment av kransartärer, är CAV en diffus sjukdom med koncentrisk intimal hyperplasi och förtjockning av mikrovaskulaturmedia. Det är en multifaktoriell sjukdom som orsakas av immunförsvaret, men även andra icke-immuna faktorer: cellulär och humoral (antikroppsmedierad) transplantatavstötning, donatorspecifika anti-HLA-antikroppar, CMV-infektion och hyperkolesterolemi. Patofysiologin för immunmedierad utveckling av CAV är baserad på T-cells- och vaskulär endotelinteraktion. Enligt det tidigare kända sambandet mellan transplantatavstötning och utveckling av koronar vaskulopati inkluderar rutinmässig klinisk uppföljning av transplanterade patienter regelbundna myokardbiopsier med patohistologisk analys för cellulär och humoral avstötning.

Även om CAV ibland utvecklas snabbt, är det vanligtvis långsamt progressiv sjukdom associerad med utvecklingen av kronisk humoral transplantatavstötning. Eftersom symtom och tecken på CAV vanligtvis saknas eller är atypiska (på grund av afferent och efferent transplantatdenervering), är tidig diagnos extremt viktig. Av den anledningen, enligt gällande rekommendationer från International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT), utförs regelbundna periodiska koronarangiografier. Nuförtiden utför moderna transplantationscentra, förutom klassisk kranskärlsangiografi, intravaskulärt ultraljud (IVUS) för kranskärlsavbildning. Det ger ett mått på intimal tjocklek och idag är det guldstandarden för tidig upptäckt av vaskulopati. Men på grund av den bättre rumsliga upplösningen av kransartärskikten, särskilt intimaskiktet, jämfört med IVUS, börjar optisk koherenstomografi (OCT) användas oftare vid detektering av CAV.

Trots många ansträngningar finns det fortfarande inga effektiva åtgärder för att förebygga CAV. Av alla undersökta alternativ ger statinbehandling och användning av mTOR-hämmare som en del av den immunsuppressiva regimen bäst, men fortfarande inte tillräckligt effektiv. Eftersom utvecklingen av CAV är associerad med olika immunfaktorer, undersöks immunmodulerande terapeutiska alternativ. Ett av dessa alternativ är extrakorporeal fotoferes. Det är en immunreglerande metod som delar upp patienternas perifera blod i två fraktioner: leukocytrik och leukocytfattig fraktion. Den första fraktionen återförs omedelbart i cirkulation, och en annan exponeras för UVA-bestrålning för att uppnå den immunmodulerande effekten, d.v.s. ökning av regulatorisk T-cellsaktivitet. Detta minskar avstötning och transplantatvaskulopati som ett resultat av ett överdrivet immunsvar mot det transplanterade organet. Den positiva effekten av denna terapeutiska metod på CAV-utveckling bekräftades i en liten studie där patomorfologiska förändringar av kransartärer upptäcktes med IVUS. Vidare inkluderade underhållsbehandling med immunsuppressiv behandling hos studiepatienter en kombination av ciklosporin och azatioprin, sämre än moderna immunsuppressiva kombinationer.

Hypotes Extrakorporeal fotoferes, tillsammans med andra standardmetoder för behandling efter hjärttransplantation, minskar avsevärt utvecklingen av kardial allograft vaskulopati som detekteras med optisk koherenstomografi.

Material och metoder:

Detta är en kontrollerad prospektiv studie av de novo hjärttransplantationspatienter som följs vid avdelningen för intensivvårdsavdelning, arytmier och transplantationskardiologi vid University Hospital Center Zagreb. Vi planerar att registrera 25 på varandra följande patienter efter hjärttransplantation efter att ha undertecknat ett informerat samtycke. Alla patienter kommer att behandlas med standard immunsuppressivt protokoll och har en standarduppföljning med regelbundna biopsier. Antalet patienter (12-13) som bestäms av en slump kommer att få ytterligare behandling med extrakorporeal fotoferes (ECP) enligt ett förutbestämt protokoll. Under det första året efter transplantation kommer dessa patienter att genomgå 10 ECP-behandlingar, varje behandlingspar ges två på varandra följande dagar. Fullständigt blodvärde, elektrolyter och koagulationsparametrar utförs före proceduren. Eftersom applicering av psoralen kan orsaka ljuskänslighet, rekommenderas patienter att undvika solexponering i 24 timmar. Ingreppet kommer att utföras på avdelningen för transfusions- och transplantationsbiologi vid University Hospital Center Zagreb.

Alla patienter som ingår i studien kommer att genomgå två koronarangiografier med OCT-avbildning - den första inom de första tre månaderna efter hjärttransplantation och den andra 12 månader efter hjärttransplantation. Ilumien Optis System-plattform med Dragonfly Optis Imaging-kateter kommer att användas för att ta högupplösta bilder. OCT-bilder som förvärvats vid basal och kontroll kommer att användas för statistisk analys av ECP-effekten på utvecklingen av hjärt-allotransplantat vaskulopati. OCT förvärv kommer att utföras i alla tre stora kranskärlen. Analysen kommer att utföras på ett förblindat sätt. För kvantifiering av intimal vävnadshyperplasi kommer vi att mäta maximal och median intima tjocklek, maximal och genomsnittlig intima area, såväl som volymetriska index inklusive intimal volym, plackvolym och plackindex. Dessa parametrar kommer att normaliseras till uppmätt segmentlängd. Kvalitativ intimalvävnadsanalys kommer också att utföras. Alla plack i de förvärvade segmenten kommer att karakteriseras och dimensioneras enligt luminal presentation och kartläggas för seriell bedömning.

Under studien kommer vi att samla in patienternas sjukdomshistoria, antropometriska mätningar och resultat av laboratorietester. Enligt standardprotokollet för myokardbiopsier och patologisk analys kommer resultat avseende transplantatavstötning att användas i den jämförande analysen av fotofereseffektivitet.